一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112479908A(43)申请公布日2021.03.12(21)申请号202011346350.5(22)申请日2020.11.26(71)申请人江西天戌药业有限公司地址344499江西省抚州市宜黄县工业园区丰厚A东区化工小区(72)发明人倪润炎徐剑锋曾淼丁亭玉程晓文(74)专利代理机构苏州根号专利代理事务所(普通合伙)32276代理人仇波(51)Int.Cl.C07C221/00(2006.01)C07C223/02(2006.01)C07F7/18(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法(57)摘要本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法。该制备方法以沙丁醇胺为原料制备物化合物A；由化合物A制备化合物B；由化合物B制备化合物C；由化合物C得到硫酸沙丁胺醇杂质D。本发明的硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法制备得到的产品的纯度和产率均较高。CN112479908ACN112479908A权利要求书1/1页1.一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将沙丁醇胺、三乙胺和DMF混合，搅拌下降温至0℃‑10℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，升温至室温反应，反应过夜，向反应液中加入水、乙酸乙酯，充分搅拌，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干得到物化合物A；向所述化合物A、乙醇中加入对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，升温至55℃‑65℃反应过夜，反应35h‑45h后，浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，水洗，干燥后浓缩，浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌，得到化合物B；将所述化合物B、乙酸钠和二氯甲烷混合，冰浴降温至0‑10℃，加入氯铬酸吡啶盐，冰浴下搅拌反应过夜，向反应液中加入硅胶，搅拌，过滤，滤液浓缩后，得到化合物C；向所述化合物C、四氢呋喃中，加入硫酸的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应3h‑5h，调节pH至7.5‑8.5加入氯化钠使水相饱和，二氯甲烷提取，干燥有机层，过滤干燥，浓缩，调节pH至5.5‑6，过滤，干燥得到硫酸沙丁胺醇杂质D。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物A时，沙丁醇胺、三乙胺、DMF、叔丁基二甲基氯硅烷、水、乙酸乙酯的混合比为1g：2g‑2.2g：8mL‑8.2mL：3g‑3.2g：8mL‑8.2mL：4mL‑4.1mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物B时，化合物A、乙醇、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐的混合比为1g：4mL‑4.2mL：0.85g‑0.88g。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物B，静置分层时，化合物A、水和乙酸乙酯的混合比为1g:1.6mL‑1.7mL:1.6g‑1.7g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物B，浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌时，化合物A、石油醚和乙酸乙酯的混合比为1g:1.6mL‑1.7mL:0.016mL‑0.017mL。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物C时，化合物B、乙酸钠和DCM、PCC的混合比为1g:0.19g‑0.20g:8mL‑8.1mL:0.4g‑0.6g。7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物C时，化合物B与硅胶的质量比为1:0.65‑0.75。8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质D时，以碳酸氢钠水溶液调节pH至8；以硫酸二氯甲烷溶液调节pH至5.5‑6。9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质D时，硫酸的四氢呋喃溶液的质量浓度为30％‑40％。10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质D时，化合物C、四氢呋喃、硫酸的四氢呋喃溶液的混合比为1g:0.4g‑0.5g:1.2mL‑1.3mL。2CN112479908A说明书1/3页一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇杂质D的制备方法，属于化合物的制备技术领域。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名为1‑(4‑羟基‑3‑羟甲基苯基)‑2‑(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为C13H23NO7S，分子量为337.39。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β‑受体激动剂，商品名为Ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气