一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109896968A(43)申请公布日2019.06.18(21)申请号201910245191.0(22)申请日2019.03.28(71)申请人上海葆隆生物科技有限公司地址200444上海市宝山区园康路300号2幢1楼(72)发明人朱高军胡全艮陈林孙斌刘勇黄平周燕梅赵铭(51)Int.Cl.C07C217/70(2006.01)C07C213/06(2006.01)G01N33/15(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇杂质式I所示的化合物及其制备方法。本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇杂质式I的制备方法，包括以下步骤：将沙丁胺醇或其盐和卤代乙烷在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应即可。本发明采用的制备方法操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。CN109896968ACN109896968A权利要求书1/1页1.一种式I的化合物：。2.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将沙丁胺醇或其盐和卤代乙烷在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应即可；其中X为Cl，Br或I。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的沙丁胺醇或其盐与卤代乙烷的摩尔比为1:0.5～5，优选1:1.2～1.5。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的沙丁胺醇或其盐与碱性化合物的摩尔比为1:1.5～6，优选1:2.5～4.5。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性化合物是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾的一种或多种。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或多种。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为40-150℃，优选50-120℃。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性化合物选自碳酸钾。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自丙酮。10.根据权利要求1所述的如式I的化合物在检测或控制硫酸沙丁胺醇及其药剂的质量中的应用。2CN109896968A说明书1/3页一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为C13H23NO7S，分子量为337.39。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为Ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。[0003]本领域已知，出于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要有国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常每种杂质的限量少于0.15％重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限度明显更低，通常少于0.1％重量比。[0004]本领域中也已知，硫酸沙丁胺醇任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。[0005]欧洲药典8.0版硫酸沙丁胺醇质量标准中有14项杂质外，还存在其他杂质，对硫酸沙丁胺醇其他杂质研究及杂质含量控制也尤为重要。发明内容[0006]本发明要解决的技术问题是提供一种硫酸沙丁胺醇乙醚杂质及其制备方法。[0007]本发明的目的是提供一种硫酸沙丁胺醇乙醚杂质，即式I化合物。[0008][0009]本发明提供一种制备式I化合物的方法，为硫酸沙丁胺醇的质量控制提供合格的对照品。[0010]本发明提供了一种如式I的化合物在检测或控制硫酸沙丁胺醇及其药剂的质量中的应用。[0011]本发明的技术方案是：[0012]将沙丁胺醇或其盐和卤代乙烷在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应即可；3CN109896968A说明书2/3页[0013][0014]其中X为Cl，Br或I，较佳地，所述的X为Br或I。[0015]本发明中所述的沙丁胺醇或其