一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110981740A(43)申请公布日2020.04.10(21)申请号201911170140.2(22)申请日2019.11.26(71)申请人安徽恒星制药有限公司地址230022安徽省合肥市包河工业区纬五路十五号(72)发明人陶俊钰詹书胜宋杰赵宏(74)专利代理机构合肥律众知识产权代理有限公司34147代理人冯慧云(51)Int.Cl.C07C215/58(2006.01)C07C213/02(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图2页(54)发明名称一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法，硫酸沙丁胺醇杂质其化学名为(4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(羟甲基)苯酚)，通过式II化合物与叔丁胺在脱水剂的作用下发生Schiffbase反应制得式III化合物，再将式III化合物在还原催化剂下发生还原反应制得式I化合物(4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(羟甲基)苯酚)。本发明公开的硫酸沙丁胺醇杂质制备方法操作简便，反应条件温和可控，反应重复性好，并且产品收率高、纯度高；为硫酸沙丁胺醇质量控制提供符合要求的杂质对照品，可用于硫酸沙丁胺醇原料药及其药剂的质量研究，从而使硫酸沙丁胺醇原料药及其药剂符合有关物质标准。CN110981740ACN110981740A权利要求书1/2页1.一种硫酸沙丁胺醇杂质，其特征在于，其化学名为(4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(羟甲基)苯酚)，结构式如下式I2.一种权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a，式II化合物与叔丁胺在脱水剂的作用下发生Schiffbase反应，得到式III化合物；步骤b、将式III化合物在还原催化剂下发生还原反应，得到式I化合物。3.根据权利要求2所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体步骤：将式II化合物溶于溶剂中，在10℃以下温度条件下，加入适量脱水剂，搅拌均匀后滴加叔丁胺，再升温至45℃，原料完全反应后，将反应液中的溶剂浓缩至干，无需进一步纯化，得到式III化合物；所述步骤b具体步骤：将式III化合物溶于溶剂中，控制温度在0-20℃分批次投入硼氢化钠，缓慢升温至50℃反应3-10h，再用10％稀盐酸调节pH至2-3，在40-45℃温度条件下减压浓缩溶剂至干，过滤除去不溶物，将滤液调节pH至10-11，再经萃取、洗涤、干燥、过滤，滤液在40-45℃温度条件下减压浓缩至干，重结晶、烘干之后得式I化合物。2CN110981740A权利要求书2/2页4.根据权利要求3所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的任意一种，式II化合物与叔丁胺的摩尔比为1:1-5。5.根据权利要求3或4所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的脱水剂为分子筛、聚丙烯酰胺、硫酸镁、氧化钙、无水硫酸钠中的任意一种。6.根据权利要求5所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a的反应温度控制在0-60℃，反应时间1-5h。7.根据权利要求3所述的硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法，其特征在于，所述步骤b采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任意一种。8.根据权利要求3或7所述的硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法，所述步骤b中的还原催化剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、氢气中的任意一种，式III化合物与还原催化剂的摩尔比为1:2-10。9.根据权利要求8所述的硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤b的反应温度控制在0-70℃，反应时间3-10h。10.权利要求1所述的硫酸沙丁胺醇杂质在检测或控制硫酸沙丁胺醇及其药剂质量中的应用。3CN110981740A说明书1/4页一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法。背景技术[0002]硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，CAS：51022-70-9，分子式C26H44N2O10S，分子量576.7。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为Ventolin，是一种短效的选择性β2肾上腺素能受体激动剂。硫酸沙丁胺醇对β2受体的选择性是β1受体的29倍，这使其对肺部β受体的特异性高于位于心脏的β1肾上腺素能受体。沙丁胺醇通常被配制成R和S异构体的外消旋混合物。R-异构体对β2受体的亲和力是S-异构体的150倍，并且S-异构体与毒性有关，这促使了沙丁胺醇单一R异