硫辛酸杂质A的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113234059A(43)申请公布日2021.08.10(21)申请号202110578681.X(22)申请日2021.05.26(71)申请人四川智强医药科技开发有限公司地址610000四川省成都市金牛区兴盛西路2号1栋12楼1201号(72)发明人毛兴荣范时根杜宗涛黄彦珺赖明华徐进毛智远张中宝孙雯(74)专利代理机构成都虹桥专利事务所(普通合伙)51124代理人李敏灵(51)Int.Cl.C07D341/00(2006.01)权利要求书2页说明书3页附图1页(54)发明名称硫辛酸杂质A的制备方法(57)摘要本发明涉及硫辛酸杂质A的制备方法，属于化合物合成领域。本发明的目的是克服现有技术操作复杂且反应条件苛刻的缺陷，提供一种条件温和、产品纯度高的硫辛酸杂质A的制备方法，包括以下步骤：(1)将硫辛酸溶于反应溶剂中，加入氧化剂反应，反应完成后除去固体和溶剂得化合物B；(2)将化合物B、硫代硫酸钠、催化剂分别加入水中，再加入盐酸，进行水解开环反应，反应完成后过滤得到化合物C；(3)将化合物C、硫化钠、甲醛分别加入反应溶剂中反应，反应完成后萃取、干燥、纯化得到化合物D硫辛酸杂质A。本发明方法条件温和，制备得到的硫辛酸杂质A纯度高。CN113234059ACN113234059A权利要求书1/2页1.硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将硫辛酸溶于反应溶剂中，加入氧化剂反应，反应完成后除去固体和溶剂得化合物B；(2)将化合物B、硫代硫酸钠、催化剂分别加入水中，再加入盐酸，进行水解开环反应，反应完成后过滤得到化合物C；(3)将化合物C、硫化钠、甲醛分别加入反应溶剂中反应，反应完成后萃取、干燥、纯化得到化合物D硫辛酸杂质A。2.根据权利要求1所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，氯仿或乙醇；优选为氯仿。3.根据权利要求2所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，硫辛酸与氧化剂的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.3；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。4.根据权利要求3所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应温度为0～40℃，优选为0～10℃。5.根据权利要求1～4任一项所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物B与硫代硫酸钠的摩尔比为1：2～2.5，优选为1：2.2。6.根据权利要求5所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，催化剂选自十二烷基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵，优选为四丁基溴化铵；所述催化剂用量为化合物B质量的4～6％，优选为4％。7.根据权利要求6所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为25～45℃，优选为40～45℃；反应时间为1～5小时，优选为2‑3h小时。8.根据权利要求5～7任一项所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物C与硫化钠及甲醛的用量比值1：1～1.5：2～2.5，优选为1：1.4：2。9.根据权利要求8所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应溶剂选用四氢呋喃，二氧六环或异丙醚，优选为四氢呋喃；所述反应温度0～50℃，优选为10～20℃。10.根据权利要求9所述的硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述纯化是指将干燥后的物质溶于混合溶剂中，于‑10～10℃析晶，得到硫辛酸杂质A；优选的，所述析晶温度为‑5～0℃；所述混合溶剂由乙酸叔丁酯，乙酸乙酯，异丙醇，石油醚和/或环己烷组成，优选为由乙酸叔丁酯和异丙醇、环己烷的混合溶剂，更优选的，异丙醇、乙酸叔丁酯和2CN113234059A权利要求书2/2页环己烷的体积比为1：2：10。3CN113234059A说明书1/3页硫辛酸杂质A的制备方法技术领域[0001]本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸杂质A的制备方法。背景技术[0002]硫辛酸杂质A亦称1,2,3‑三硫环己烷‑4‑戊酸，英文名：1,2,3‑Trithiane‑4‑pentanoicAcid。分子式：C8H14O2S3，分子量：238.39，结构式为[0003]硫辛酸是一种能消除加速老化与致病的自由基、、类似维他命的物质，是一种存在于线粒体的酵素。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能活氧剂。[0004]由于硫辛酸具有重要的药理活性，自从1951年Reed等首次将其成功从猪肝中分离出来后，它的合成制备方法引起了人们的关注与研究。至今为止报导的硫辛酸制备方法很多，主要采用化学