一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354615A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202010136732.9(22)申请日2020.03.02(71)申请人亚宝药业集团股份有限公司地址044600山西省运城市芮城县富民路43号(72)发明人宋阳盛明祥王海刘春雨崔春亮杨梅(74)专利代理机构北京励诚知识产权代理有限公司11647代理人李志东(51)Int.Cl.C07D341/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法(57)摘要本发明的方法涉及一种简便快捷高效的α-硫辛酸杂质A的制备方法，以α-硫辛酸为起始物料，与相应的有机碱或无机碱转换为水溶性有机盐或无机盐后，反应溶剂中加入单质硫粉后在紫外光源照射下一步生成杂质A的有机盐或无机盐，酸化析出游离的杂质A，纯化得到固体杂质A，反应方程式如下：CN113354615ACN113354615A权利要求书1/1页1.一种杂质A的光化学制备方法，包括：以α-硫辛酸为起始物料，在水相溶剂里与相应的有机碱或无机碱转换为水溶性有机盐或无机盐后，加入单质硫粉在紫外光源照射下反应生成杂质A的有机盐或无机盐，酸化析出游离的杂质A，纯化得到固体杂质A，反应方程式如下：2.权利要求1的制备方法，所述有机碱选自乙二胺、氨丁三醇、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯盐、甲胺、乙胺、乙醇胺、羟胺哌啶、吡啶、氨基吡啶、水合肼、尿素、N-甲基吗啉、N-甲基二乙醇胺、二甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，优选乙二胺；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选氢氧化钠。3.权利要求1的制备方法，所述水相溶剂选自以下溶剂的一种或多种或其组合：水、水溶性有机溶剂；所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃。4.权利要求1的制备方法，所述紫外光源可选自汞灯、钠灯、钨灯、白炽灯、太阳光等，优选为汞灯。5.权利要求1的制备方法，其中所述α-硫辛酸与单质硫粉摩尔比为1∶1-1∶10，优选1∶4-1∶6。6.权利要求1的制备方法，其中所述紫外光源照射时间可以为3-24h，优选为8-10h。7.权利要求1的制备方法，其中所述酸化为调节pH至1-5，优选调节pH至2-3；优选地，采用稀盐酸或稀硫酸调节。8.权利要求1的制备方法，其中所述纯化为反相柱层析纯化。9.权利要求8的制备方法，其中所述反相柱层析纯化采用C18或C8填料，洗脱液可选自水-甲醇、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-甲醇、含0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-甲醇、水-乙腈、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈、含0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-乙腈，优选含0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈，更优选含0.1％(v/v)甲酸的水-乙腈。10.权利要求8的制备方法，其中所述反相柱层析使用的反相柱选自常压玻璃反相柱、中压制备或高压制备柱；优选使用中压制备柱，并使用中压制备仪。2CN113354615A说明书1/4页一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物杂质的制备方法，具体地，本发明涉及一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法。背景技术[0002]α-硫辛酸光降解杂质A(下称杂质A)是药典(欧洲药典EP、美国药典USP)中明确列入质量标准的杂质分子，其化学结构如下所示：[0003][0004]其中文名为1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸、6，8-环三硫辛酸或1，2，3-三噻烷-4-戊酸等，其英文名1，2，3-trithiane-4-pentanoicacid，属于原料药及制剂项目中必须要研究的杂质项，因此需要制备高纯度的杂质A作为对照品。[0005]经过SciFinder数据库检索，关于该化合物相关的合成方法很少见报道，仅有一篇中国专利(CN107652264A)报道了该化合物的合成方法。该篇名为“硫辛酸杂质A的制备方法”的中国专利，其合成思路是采用常规化学合成方法，经过两步反应，由6，8-二氯辛酸乙酯为起始物料，与硫化钠及过量的单质硫反应，生成α-硫辛酸及杂质A后，再经过正相柱层析并结合重结晶手段而得到目标分子，其合成路线如下：[0006][0007]该报道的方法经我们实验验证，其重现性及可操作性较弱，无法按照专利中描述的操作得到目标的分子。尤其是混合物经过正相柱层析及重结晶而得到目标分子这一步，经我们实验验证，因为α-硫辛酸与杂质A的极性及溶解性接近，无法通过正相柱分离与重结晶的方式进行有效地纯化。发明内容[0008]我们开发了一种简便快捷高效的杂质A的制备方法，