用于治疗雄激素介导的疾病的化合物、组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113382736A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号201980072934.7(74)专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理(22)申请日2019.11.01有限责任公司11204代理人王达佐安佳宁(30)优先权数据62/754,4872018.11.01US(51)Int.Cl.A61K31/566(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K31/565(2006.01)2021.05.06A61P35/00(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据C07J71/00(2006.01)PCT/US2019/0594912019.11.01(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/092972EN2020.05.07(71)申请人加利福尼亚大学董事会地址美国加利福尼亚州申请人俄亥俄州创新基金会(72)发明人艾伦·C·高李沛佳权利要求书5页说明书24页附图18页(54)发明名称用于治疗雄激素介导的疾病的化合物、组合物和方法(57)摘要本文提供了类固醇硫酸酯酶抑制剂化合物和雄激素受体抑制剂化合物，其可用于例如治疗癌症如前列腺癌和乳腺癌。描述了包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及用于治疗癌症如前列腺癌和乳腺癌的方法。CN113382736ACN113382736A权利要求书1/5页1.通式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：1R为–X(SO2)Y–；X为O并且Y为NH，或者X为NH并且Y为O；以及R1与和其连接的苯基的两个碳结合以形成氧杂噻唑烷二氧化物。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式Ia的结构：3.根据权利要求2所述的化合物，其为：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式Ib的结构：5.根据权利要求4所述的化合物，其为：或其药学上可接受的盐。6.通式III化合物或其药学上可接受的盐：2CN113382736A权利要求书2/5页其中：12R和R各自独立地为氢或C1‑6烷基；345R、R和R各自独立地为氢、卤素、‑OH、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；678910R、R、R、R和R各自独立地为氢、卤素、‑OH、‑NH3、‑NO2、‑CN、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C1‑6烷氧基；1112R为键、C1‑6亚烷基、NR或O；以及12R为氢或C1‑6烷基。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有通式IIIa的结构：8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氢；以及345678910R、R、R、R、R、R、R和R各自独立地为氢、卤素或–NO2。9.根据权利要求6‑8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氢；R3、R4和R5中的一个为卤素并且R3、R4和R5中的两个为氢；以及6789106789106789R、R、R、R和R中的一个为卤素，R、R、R、R和R中的一个为‑NO2并且R、R、R、R和R10中的三个为氢。10.根据权利要求6‑9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氢；R3、R4和R5中的一个为氯并且R3、R4和R5中的其它为氢；以及6789106789106789R、R、R、R和R中的一个为氯，R、R、R、R和R中的另一个为‑NO2，并且R、R、R、R和R10中的其它为氢。11.根据权利要求6‑10中任一项所述的化合物，其为：3CN113382736A权利要求书3/5页或其药学上可接受的盐。12.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其还包含抗雄激素药物。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述抗雄激素药物选自恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺及它们的组合。15.药物组合物，其包含权利要求2‑11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其还包含抗雄激素药物。17.药物组合物，其包含抗雄激素药物和通式II化合物或其药学上可接受的盐：其中：虚线表示单键或双键；202324R为–O(SO2)NRR–，其与和其连接的苯基的两个碳结合以形成4元至10元杂环，或者202325R为–O(SO2)NRR；21222325R、R、R和R各自独立地为氢或C1‑6烷基；以及24R为键、C1‑6亚烷基或C1‑6亚烯基。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物具有式IIa的结构：20232419.根据权利要求17或权利要求18所述的药物组合物，其中R为–O(SO2