用于治疗肺疾病和损伤的组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103492572103492572A(43)申请公布日2014.01.01(21)申请号201280020499.1夏甲·卡林斯基(22)申请日2012.03.01莎伦·阿夫金-纳祖姆(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理(30)优先权数据61/448,7232011.03.03US有限公司11262代理人高瑜郑霞(85)PCT国际申请进入国家阶段日2013.10.25(51)Int.Cl.C12N15/113(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0271692012.03.01(87)PCT国际申请的公布数据WO2012/118910EN2012.09.07(71)申请人夸克医药公司地址美国加利福尼亚州申请人华盛顿大学(72)发明人安德鲁·E·格尔曼埃琳娜·费因斯坦权利要求书15页权利要求书15页说明书75页说明书75页斯维特拉娜·亚当斯基伊戈·迈特序列表（电子公布）序列表（电子公布）附附图3页图3页(54)发明名称用于治疗肺疾病和损伤的组合物和方法(57)摘要本文公开了用于治疗哺乳动物的肺疾病、病症和损伤的治疗方法，其包括治疗急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、急性肺损伤、肺纤维化(特发性)、博来霉素诱发的肺纤维化、机械呼吸机诱发的肺损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、肺移植之后的闭塞性细支气管炎以及肺移植诱发的急性移植物功能障碍，包括治疗、预防原发性移植物衰竭、缺血再灌注损伤、再灌注损伤、再灌注水肿、同种异体移植物功能障碍、肺再移植反应、肺移植之后的闭塞性细支气管炎和/或器官移植(特别在肺移植中)之后的原发性移植物功能障碍(PGD)的或阻止所述疾病发展，包括下调TLR2基因或TLR2基因与TLR4基因两者。本文提供了用于治疗肺疾病、病症和损伤的组合物、方法以及试剂盒。CN103492572ACN10349257ACN103492572A权利要求书1/15页1.一种预防或减轻肺移植受体的原发性移植物功能障碍(PGD)的症状的方法，其包括对所述受体施用治疗有效量的至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药以及治疗有效量的至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药，由此预防或减轻所述受体的PGD的所述症状。2.如权利要求1所述的方法，其中所述肺移植的所述受体为具有发展原发性移植物功能障碍(PGD)的风险或者正在治疗原发性移植物功能障碍的人。3.如权利要求1所述的方法，其用于预防或减轻冷缺血相关的PGD的所述症状。4.如权利要求1所述的方法，其用于预防或减轻热缺血相关的PGD的所述症状。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述症状选自由以下组成的组：炎症、急性移植物排斥、移植物排斥、缺血再灌注损伤、再灌注损伤、肺功能受损、闭塞性细支气管炎、血氧合作用受损、炎症性细胞因子的产生增加、移植物内和气道内粒细胞积累、肺水肿以及血氧不足。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述受体的肺水肿减轻。7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述受体的血氧合作用增加。8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述受体的血氧合作用得到保持。9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述受体的肺功能改善。10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述受体的肺功能得到保持。11.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种TLR2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、以及所述至少一种TLR4抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的所述施用使得所述移植的肺的肺功能改善。12.如权利要求1所述的方法，其中在肺移植之前、期间或之后对肺移植的所述受体施用所述至少一种TLR2抑制剂和所述至少一种TLR4抑制剂。13.如权利要求12所述的方法，其中在肺移植之前对肺移植的所述受体施用所述至少一种TLR2抑制剂和所述至少一种TLR4抑制剂。14.如权利要求12所述的方