乐伐替尼杂质.docx

乐伐替尼杂质
中文名称：乐伐替尼
英文名称：Lenvatinib
CAS：417716-92-8
CAS号: 417716-92-8
分子式: C21H19ClN4O4
分子量: 426.85

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二、生物学特性

1、药物作用机制

E7080(Lenvatinib)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1，PDGFRα/β选择性高10倍左右。PhaseⅢKDR(VEGFR2)Flt-1(VEGFR1)Flt-4(VEGFR3)FGFR1

4nM22nM5.2nM46nMPDGFRα51nMPDGFRβ39nME7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验,E7080抑制Flt-1,KDR,和Flt-4时，IC50分别为22,4.0和5.2nM。除了这些激酶,E7080也抑制FGFR1和PDGFR酪氨酸激酶，作用于FGFR1,PDGFRα和PDGFRβ时，IC50分别为46,51和100nM。E7080分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3

磷酸化，IC50分别为0.83nM和0.36nM。[2]最新研究显示用1μM和10μME7080处理，通过抑制FGFR和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。

E7080按30和100mg/kg剂量口服给药处理H146移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且,E7080按100mg/kg剂量处理，比VEGF抗体和Imatinib处理，更加降低微脉管密度。

E7080治疗难治性实体肿瘤淋巴瘤目前处于一期临床试验阶段。

E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。

3、临床治疗

分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状）目前国内外诊疗指南表明：一线均采用甲状腺全切或近全切+放射性碘131治疗+甲状腺激素抑制治疗方案。

E7080的临床也是用于碘131抵抗的分化型甲状腺癌，为二、三线用药。2009年美国ATA诊疗指南已列入索拉非尼和舒尼替尼作为难治性用药。

三、注册情况

1、国内注册：以“lenvatinib”、“E7080”、“兰伐替尼”、“乐伐替尼”检索CDE，尚未见到受理。

2、EMA、FDA和日本厚生省均未批准。

四、临床研究情况

其中一项II期试验（NCT01529112）入组了135例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib组与安慰剂组应答率分别为10.1%、2.2%，疾病控制率分别为42.7%、19.6%，中位PFS分别为20.9周、7.9周，OS分别为38.4周、24.1周。Lenvatinib是作为三线药物用于无药可治的患者，III期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、EGFR靶向疗法之后的新防线。

五、媒体公布研究结果

1、ASCO2014会议

根据一项后期临床试验，一种名为lenvatinib（兰伐替尼）的新口服药治疗一类抵抗标准放疗的甲状腺癌看来很有希望。

“根据所获结果，我们充满信心。兰伐替尼终将成为抵抗放射性碘甲状腺癌的一种标准治疗药，”研究被告第一作者、法国巴黎第十一大学肿瘤学教授MartinSchlumberger博士预言。

卫材公司，兰伐替尼的制造商为这项研究提供支持。研究结果预计在在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会6月2日议程中报告。在会议上提交的研究报告一般被看作是初步的，最终会在一份同行评审期刊发表。

在美国每年估计有6万个甲状腺癌新病例被确诊。这项研究涉及甲状腺癌中最常见的亚型称为“分化型甲状腺癌”。这类肿瘤通常可用的药物和放疗联合举行治疗，但是有5％至15％患者放射治疗抵抗。

另一种新药，sorafenib（索拉非尼）已获准用于治疗分化型甲状腺癌。该药目前正被研究，兰伐替尼与之以类似的方式发挥作用。

2、卫材（Eisai）结果

近日公布了实验性抗癌药物lenvatinib（E7080）III期SELECT研究的数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，调查了口服lenvatinib（24mg）治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌(RR-DTC)的疗