一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113956233A(43)申请公布日2022.01.21(21)申请号202111230609.4(22)申请日2021.10.22(71)申请人南方医科大学地址510515广东省广州市白云区广州大道北1838号南方医科大学药学院(72)发明人陈建军李玲赵慧婷(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人肖军(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)A61K31/496(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用(57)摘要本申请公开了一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明的酰胺类化合物能够结合E3泛素化连接酶，招募靶蛋白、引起目标蛋白的泛素化和降解，通过实现降解KRASG12C蛋白，且能够特异性降解KRASG12C，从而产生抗肿瘤活性，抗肿瘤活性效果好。CN113956233ACN113956233A权利要求书1/2页1.一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将化合物1、BOC‑己二胺和N,N‑二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化合物2，化合物2在酸性条件下得到化合物3；S2.在第二有机溶剂中加入化合物4和2,5‑二氯苯硼酸，在钯催化剂和无机碱的条件下进行反应得到化合物5；化合物5在酸性条件下得到化合物6；S3.将化合物6、顺丁烯二酸酐和N,N‑二异丙基乙胺在第三有机溶剂中反应得到化合物7；S4.将化合物7、化合物3、1‑羟基苯并三唑和三乙胺在第四有机溶剂中反应得到式(Ⅰ)化合物；所述化合物1～7的结构式如下：3.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物1通过如下步骤制得：将3‑氟磷酸酐和3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮加入到溶剂和有机碱中进行加热反应，即得化2CN113956233A权利要求书2/2页合物1。4.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物4通过如下步骤制得：将4‑氯‑5‑碘‑2‑甲氧基苯甲酸、BOC哌嗪和N,N‑二异丙基乙胺加入到第五有机溶剂中进行反应，即得到化合物4。5.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂和第五有机溶剂分别独立地选自N,N‑二甲基甲酰胺、甲苯或1,4二氧六环至少一种。6.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S2中的所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中的一种。7.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾中的至少一种。8.根据权利要求3所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂为冰醋酸。9.根据权利要求1所述的酰胺类化合物在制备KRASG12C降解剂或在抗癌药物中的应用。10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。3CN113956233A说明书1/8页一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。背景技术[0002]鼠类肉瘤病毒癌基因(RAS)蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员，包括NRAS，HRAS和KRAS。这些酶在细胞外信号转导，增殖，凋亡和分化中起重要作用。KRAS与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合为活性构象，与鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合为无活性构象。突变的KRAS蛋白和GTP紧密结合使KRAS蛋白处于异常的持续激活构象，导致下游信号通路持续性激活。KRAS抑制剂通过识别突变KRAS，阻断KRAS/GEF相互作用，抑制KRAS下游效应因子从而产生抗肿瘤活性。然而，由于体内高水平的GTP和KRAS与GTP强有力的结合作用力，导致靶向KRAS变得非常困难。此外，KRAS蛋白是一个狭长的平坦口袋，这导致了基于KRAS药物的设计变得困难。KRAS被称为“不可成药靶点”。[0003]近年来，针对KRAS突变的研究主要集中在KRASG12C，突变的半胱氨酸使得药物能够通过共价结合的方式进行设计。