一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110407844A(43)申请公布日2019.11.05(21)申请号201910779476.2A61P11/00(2006.01)(22)申请日2019.08.22A61P17/06(2006.01)A61P19/02(2006.01)(71)申请人中山大学A61P17/00(2006.01)地址510275广东省广州市海珠区新港西A61P37/08(2006.01)路135号(72)发明人熊小峰侯克强陈雪萍黄俊翔(74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人桂婷(51)Int.Cl.C07D491/052(2006.01)C07D491/147(2006.01)C07D491/16(2006.01)A61K31/4375(2006.01)A61K31/436(2006.01)权利要求书4页说明书36页(54)发明名称一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，公开了一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述Toddacoumalone类化合物的分子结构通式为如下式I、式II或式II所示。本发明提供的Toddacoumalone类化合物具有较好的抗磷酸二酯酶4活性，并且所提供的Toddacoumalone类化合物的制备方法，采用简单易得的喹啉酮类底物和醛类化合物为原料，反应步骤简短，收率较高。该制备方法具有反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，产物结构多样化等优点，具有十分重要的学术价值和进一步应用和推广意义。CN110407844ACN110407844A权利要求书1/4页1.一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Toddacoumalone类化合物的分子结构通式为式I、式II、式III或式I、式II、式III各自结构通式的四种对映体，所示如下：其中，R1选自氢，甲基，苯基或苄基；R2选自氢或烷烃；R3选自氢，卤素，三氟甲基，烷基，芳基或取代芳基；R4和R5独立地选自氢或烷基；M选自碳或氮；n＝0或1。2.根据权利要求1所述的一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I具有F1-F27所示的如下结构或如下结构式各自的4种对映体：2CN110407844A权利要求书2/4页3.一种制备权利要求1或2所述Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，具体的步骤如下所示：其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，M与权利要求1中所述一致；(1)由喹啉酮类化合物A和不饱和醛G为起始原料，在碱1催化下，通过Knoevenagel缩合反应制备中间产物B；(2)将溶剂2、催化剂1、添加剂1、步骤(1)所得中间产物B与异戊烯醛混合均匀，然后通过Diels-Alder反应制备乙醛类中间产物C；(3)将步骤(2)所得中间产物C与还原剂1、溶剂3混合后，通过还原反应制备乙醇类中间产物D；(4)将步骤(3)所得中间产物D和2-硝基苯基硒基氰酸酯溶于溶剂4后，加入催化剂2进3CN110407844A权利要求书3/4页行催化反应，得到硒化物，然后将硒化物溶于溶剂5中，与氧化剂1混合后，通过Grieco消除反应制备中间产物E；(5)将步骤(4)所得中间产物E、碘代香豆素H、催化剂3、碱2与溶剂6混合均匀，通过Heck反应制备得到目标化合物F。4.根据权利要求3所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述Knoevenagel缩合反应在溶剂1中进行；所述溶剂1包括但不限定为吡啶、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的至少一种；步骤(1)所述碱1包括但不限定为哌啶、四氢吡咯、吡啶、1,6-二甲基吡啶和吡咯中的至少一种；步骤(1)所述喹啉酮类化合物A与不饱和醛G的摩尔比为5:5～5:10；步骤(1)所述碱1的用量满足每1mmol喹啉酮类化合物对应加入0.1～3mL的碱1；步骤(1)所述Knoevenagel缩合反应为在60～130℃下回流反应0.5～5h。5.根据权利要求3所述的Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的溶剂2包括但不限定为二氧六环、氯仿、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；步骤(2)所述添加剂1包括但不限定为苯甲酸、水杨酸、乙酸、氯乙酸和邻硝基苯甲酸中的至少一种；步骤(2)所述的催化剂1包括但不限定为手性催化剂和非手性催化剂；其中非手性催化剂为哌啶、四氢吡咯和脯氨酸中的至少一种，手性