具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113980022A(43)申请公布日2022.01.28(21)申请号202111323136.2A61K31/522(2006.01)(22)申请日2021.11.09(66)本国优先权数据202111007597.92021.08.30CN202111118111.92021.09.23CN(71)申请人南开大学地址300071天津市南开区卫津路94号(72)发明人汪贞贞吴琼毛龙飞李月明王欣(74)专利代理机构北京和信华成知识产权代理事务所(普通合伙)11390代理人李莹(51)Int.Cl.C07D473/08(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书24页附图6页(54)发明名称具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法(57)摘要一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法。所述茶碱乙酸衍生物具有式(J)所示结构式。其制备包括以下步骤：(1)以茶碱乙酸为原料，在缩合试剂作用下与3‑胺基苯乙炔发生缩合反应得到N‑3‑炔基苯基‑茶碱乙酰胺；(2)N‑3‑炔基苯基‑茶碱乙酰胺与不同取代基团的叠氮类化合物反应得到目标化合物。该类茶碱乙酸衍生物对多种肿瘤细胞都具有良好的抑制作用。该类衍生物制备方法简单原料易得，对抗肿瘤活性化合物发现具有重要意义。CN113980022ACN113980022A权利要求书1/2页1.一种茶碱乙酸衍生物J，其特征在于，结构式为：式中：R为苯基化合物，叔丁基，吡啶类化合物，噻吩类化合物等芳基或含氮杂环或含硫杂环化合物。2.权利要求1所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，包括：(1)、茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔反应得到缩合中间体；(2)、茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔的缩合中间体与带有叠氮的化合物反应得到目标化合物。3.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体实施方式包括：在室温下，将一定量的茶碱乙酸、3‑氨基苯乙炔、HATU、DIPEA和溶剂DMF一起添加到反应瓶中，氮气保护下搅拌一段时间，采用薄层色谱法监测反应过程，反应完全后，用油泵除去DMF，用二氯甲烷萃取产物，将有机层浓缩至干，用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，在甲醇中重结晶，得到茶碱乙酸和3‑氨基苯乙炔的缩合中间体，所述的茶碱乙酸、3‑氨基苯乙炔、HATU、DIPEA的摩尔比是1：1.5：1.5：3。4.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体实施方式包括：在反应瓶中，依次加入茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔的缩合中间体，带有叠氮结构的活性基团，叔丁醇，水，四氢呋喃，无水硫酸铜和抗坏血酸钠，在一定温度条件下反应一段时间，原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到固体，用层析柱分离，得到目标化合物；所述的茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔的缩合中间体与叠氮结构的活性基团的摩尔比为1：1～2，所诉的石油醚的量为乙酸乙酯的2‑3倍；所诉的温度为30‑70℃。5.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，具体实施方式包括：提前将反应溶剂按照体积比为叔丁醇：四氢呋喃：水＝1：1：1配好，在反应瓶中，依次加入茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔的缩合中间体、叠氮结构的活性基团，叔丁醇，水，四氢呋喃，无水硫酸铜和抗坏血酸钠，真空泵将空气抽出，氮气保护，70℃搅拌回流一段时间，反应溶液呈黄色，采用薄层色谱法监测，原料反应完全，加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤至pH＝7左右,合并有机相，无水硫酸镁干燥后，有机相有些显示浅黄色，里面含有亚铜离子，加入活性炭，搅拌，抽滤，减压浓缩，得到固体化合物，之后用乙酸乙酯来重结晶，取浓缩后的样品，放在离心管中，在超声波震荡的情况下，逐滴地加入乙酸乙酯，直到刚刚全溶解，逐滴缓慢加入石油醚，有白色固体析出，取出，静置，离心，倒掉溶剂，加入少量异丙醇，超声波震荡，抽滤，干燥，得到纯品；所述的茶碱乙酸与3‑氨基苯乙炔的缩合中间体、叠氮结构的活性基团，无水硫酸铜和抗坏血酸钠的投料量质量比为1：1：0.5：1；所诉的茶碱乙酸与活性炭的投料量质量比为1：0.1‑0.8，活性炭为椰壳活性炭或煤活性炭。2CN113980022A权利要求书2/2页6.权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法，其特征在于，具体实施方式包括：室温下，将一定量的茶碱乙酸、3‑氨基苯乙炔、和DIPE，4‑溴苄基叠氮，无水硫酸铜和抗坏血酸钠依次加入四氢呋喃中，真空泵将空气抽出，氮气保护，常温搅拌一段时间后再加入水和叔丁醇，继续搅拌反应，过滤反应液，加入