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(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103360393A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103360393103360393A(43)申请公布日2013.10.23(21)申请号201310321329.3(22)申请日2013.07.29(71)申请人上海万巷制药有限公司地址201518上海市金山区金张公路2068号(72)发明人袁相富张崇东华晨声瞿亮(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268代理人赵青(51)Int.Cl.C07D473/08(2006.01)权利要求书1页权利要求书1页说明书5页说明书5页(54)发明名称茶碱乙酸的制备方法(57)摘要本发明属于化学合成领域,现有合成茶碱乙酸的原料都使用了剧毒品氯乙酸,氯乙酸的购买渠道受到严格限制,因此茶碱乙酸的生产受到较大影响。本发明提供了一种茶碱乙酸的制备方法,采用二甲基FAU与氢氧化钠水溶液反应生成茶碱钠盐,再滴加氯乙酸钠水溶液,反应液澄清后,通过补加20%Na2CO3水溶液使反应液PH保持在8~12。本发明所得产品的收率提高到90%以上,产物含量达到99.9%,且质量稳定,符合药典规定。CN103360393ACN10369ACN103360393A权利要求书1/1页1.一种茶碱乙酸的制备方法,该方法包括以下步骤:(a)在水溶液中将N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪与氢氧化钠或氢氧化钾反应,生成茶碱钠盐或茶碱钾盐;(b)向茶碱钠盐或茶碱钾盐中,滴加氯乙酸钠水溶液,缩合反应得到含茶碱乙酸钠盐水溶液;(c)TLC薄层层析监控反应,补加20%碳酸钠或碳酸钾溶液,直至原料点消失,控制pH为8~12;(d)用无机酸调节步骤pH至pH2~2.5,活性炭脱色得到的茶碱乙酸。2.根据权利要求1所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,所述的步骤(a)中,氢氧化钠水溶液加热升温至40℃,加入N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪,N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05~1.10,反应生成茶碱钠盐;继续加热升温至90℃,在90~95℃保温半小时。3.根据权利要求1或2所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,所述的步骤(b)中,缩合反应温度为55~65℃,pH值为10~11,茶碱钠盐与氯乙酸钠的摩尔比为1:0.90~1.20。4.根据权利要求3所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,茶碱钠盐与氯乙酸钠的摩尔比为1:1.0~1.1。5.根据权利要求1或2所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,所述的步骤(c)中,所述的TLC薄层层析为TLC254薄层层析。6.根据权利要求1或2所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,所述的步骤(d)中,所述的无机酸为硫酸。7.根据权利要求1所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:氢氧化钠水溶液加热升温至40℃,加入N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪,N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05~1.1,反应生成茶碱钠盐;继续加热升温至90℃,测料液PH值为10~11,在90~95℃保温0.5小时,降至55~65℃向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液,茶碱钠盐与氯乙酸钠进行缩合反应的摩尔比为1:1.0~1.1,55~65℃缩合反应1~2小时,TLC监控反应,补加适量20%碳酸钠水溶液使pH在8~12之间茶碱钠盐原料点完全消失,反应完毕,得到含茶碱乙酸钠的水溶液;用50%硫酸调节pH至2~2.5,冷却结晶,即得茶碱乙酸。8.根据权利要求7所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液,滴加时间控制在20~60分钟。9.根据权利要求7所述的一种茶碱乙酸的制备方法,其特征在于,反应结束后,冷却至60~65℃,再用50%硫酸调节pH为2~2.5,大量白色固体析出,搅拌半小时复测pH值不变;然后滤去母液,将湿品投入1000ml纯水中,加热升温至50~55℃;趁热过滤,再用适量50~55℃纯水洗涤,烘干。2CN103360393A说明书1/5页茶碱乙酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域,具体涉及一种茶碱乙酸的制备方法。背景技术[0002]茶碱乙酸(Theophylline-7-aceticacid),化学名为2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-7-基)乙酸,也称乙酸茶碱,英文名称为Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-7-yl)aceticacid,分子式:C9H10N4O4,分子量:238.204,CAS:2