1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114181055A(43)申请公布日2022.03.15(21)申请号202111570538.2(22)申请日2021.12.21(71)申请人苏州楚凯药业有限公司地址215200江苏省苏州市吴江区龙桥路1368号青禾创客D区4层(72)发明人余飞飞刘现军郑行行张中剑黄文飞(74)专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司32224代理人刘艳艳(51)Int.Cl.C07C41/22(2006.01)C07C43/225(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法(57)摘要本发明为有机合成技术领域，具体涉及了一种1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的合成，以对溴氟苯为原料，首先在丁基锂碱性条件下跟硼酸三甲酯反应，然后水解得到式（1）化合物，式（1）化合物在碱性条件下跟溴苄反得到式（2）化合物；式（2）化合物在镍络合物催化剂作用下跟乙基氯化镁反应得到式（3）化合物；式（3）化合物跟溴化铜反应得到目标式（4）化合物。本发明为医药中间体1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的合成提供一个简便的工业化生产路线，优点在于避免了昂贵的锌试剂和钯络合物催化剂，反应操作简单，成本较低。CN114181055ACN114181055A权利要求书1/1页1.一种1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的制备方法，其特征在于，包括：式(1)化合物在碱性条件下跟溴苄反应得到式(2)化合物；式(2)化合物在镍络合物催化剂作用下跟乙基氯化镁反应得到式(3)化合物；式(3)化合物跟溴化铜反应得到目标式(4)化合物；其中，式(1)化合物至式(4)化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(1)化合物的制备方法包括：以对溴氟苯为原料，先在碱性条件下跟硼酸三甲酯反应，后水解得到式(1)化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物的制备过程中，碱性条件采用丁基锂。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物的制备过程中，采用的溶剂为THF、2‑甲基四氢呋喃、DMF、DCM中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物到式(2)化合物的制备过程中，碱性条件采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍络合物催化剂为1,3‑双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、双(三苯基膦)二氯化镍中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(2)化合物到式(3)化合物的制备过程中，采用的溶剂为四氢呋喃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(3)化合物到式(4)化合物的制备过程中，所用的溶剂为DMF、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。2CN114181055A说明书1/4页1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的制备方法技术领域[0001]本发明为有机合成技术领域，具体涉及一种1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的制备方法。背景技术[0002]JAK即JanusKinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，它参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，乳腺导管癌及非小细胞肺癌等。目前JAK是一类非常重要的药物设计靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病，肿瘤，类风湿性关节炎等治疗药物。[0003]1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯是一类很重要的医药中间体，专利WO2013/14567；WO2018/165392；US2020/71323；US2021/269437；US2015/329542；WO2017/79205；WO2018/311255；WO2020/131178；CN111606908A等都报道了该化合物利用在在JAK抑制剂中，具有很高的生理活性。[0004]现有技术中，1‑苄氧基‑4‑溴‑5‑乙基‑2‑氟苯的合成方法主要有下面几种：[0005]现有技术一：文献CN111606908；WO2017/79205；WO2020131178报道下面的方法：化合物1a跟乙基锌试剂在钯络合物催化剂的作用下得到化合物2a。[0006][0007]该路线的缺点在于：该方法中用到的锌试剂和钯的络合物，收率低，成本高。[0008]现有技术二：文献US2006/211720；US2009/270433报道了从对氟苯乙炔为原料来制备该化合物，3CN114181055A说明书2/4页[0009][0010]该路线缺点在于：原料价格比较贵，还原炔基