一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114591141A(43)申请公布日2022.06.07(21)申请号202210369626.4(22)申请日2022.04.08(71)申请人浙江永太科技股份有限公司地址317016浙江省台州市化学原料药基地临海园区东海第五大道1号(72)发明人张星胡杰于波林春才(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470专利代理师刘广南(51)Int.Cl.C07C25/13(2006.01)C07C17/32(2006.01)C07C17/383(2006.01)C07C17/392(2006.01)C07C17/38(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法(57)摘要本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以1,2,4‑三氟苯为原料，经溴甲基化一步反应制备2,4,5‑三氟苄溴，原料廉价易得，成本低，反应步骤少，反应条件温和，易于工业化生产，收率可达90％，纯度可达99.8％，满足药物中间体的使用要求。CN114591141ACN114591141A权利要求书1/1页1.一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，包括向1,2,4‑三氟苯和多聚甲醛中加入溴化剂进行反应，得到2,4,5‑三氟苄溴。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溴化剂为溴化钠、溴化钾、溴化锌、溴化氢中的一种或几种的混合物；优选地，所述溴化剂为溴化钠或溴化钾；更优选地，所述溴化剂为溴化钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应中还加入酸，所述酸选自硫酸、氢溴酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；优选地，所述酸为硫酸。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溴化剂为溴化钠，所述酸为硫酸。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述1,2,4‑三氟苯、多聚甲醛、溴化剂的摩尔比为1:1～5:1～5，优选1:1～3:1～3，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计。6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述溴化剂与酸的摩尔比为1:1～3，优选1:1.2～1.8。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为0～100℃；优选的反应温度为60～80℃；更优选的反应温度为70～80℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为6‑30h；优选的反应时间为15‑25h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理包括分层、洗涤、干燥、蒸馏、结晶中的一步或多步。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述分层为将反应液置于冰水中静置分层；所述洗涤为用碱性溶液洗涤至中性，再用去离子水洗涤1‑3次。2CN114591141A说明书1/3页一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法技术领域[0001]本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5‑三氟苄溴的制备方法。背景技术[0002]2,4,5‑三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S‑217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS‑CoV‑23CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。[0003]目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5‑三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。[0004]目前文献报道的关于2,4,5‑三氟苄溴的制备方法如下：[0005]专利CN103553900A公开了以2,4,5‑三氟苯甲酸为起始原料，先跟氯化亚砜反应制备2,4,5‑三氟苯甲酰氯，再用四氢铝锂还原成2,4,5‑三氟苄醇，最后跟氢溴酸反应制备2,4,5‑三氟苄溴。该路线起始原料2,4,5‑三氟苯甲酸价格较高，市场供应量少，而且反应步骤长，反应时间长，综合成本很高，不利于工业化生产。[0006]专利CN112851493A公开了以2,4,5‑三氟甲苯进行卤代反应制备2,4,5‑三氟苄溴，卤化剂为溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的一种，但该文献并未公开上述反应的具体实例，因此其反应条件及产物收率等均未公开。[0007]有鉴于此，本