一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114773147A(43)申请公布日2022.07.22(21)申请号202210506906.5(22)申请日2022.05.10(71)申请人浙江永太科技股份有限公司地址317016浙江省台州市化学原料药基地临海园区东海第五大道1号(72)发明人邵鸿鸣孙震胡雪月(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470专利代理师刘广南(51)Int.Cl.C07C17/16(2006.01)C07C22/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法(57)摘要本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以2,4,5‑三氟苄氯为原料，先酯化制备2,4,5‑三氟苄酯，再水解成2,4,5‑三氟苄醇，然后经溴代反应制备2,4,5‑三氟苄溴；也可以由2,4,5‑三氟苄酯直接溴代反应制备2,4,5‑三氟苄溴。原料为我公司自产，成本低，收率可达90％，易于工业化生产。CN114773147ACN114773147A权利要求书1/1页1.一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：(1)酯化：将2,4,5‑三氟苄氯和羧酸盐进行酯化反应，制备2,4,5‑三氟苄酯；(2)水解：将2,4,5‑三氟苄酯水解制备2,4,5‑三氟苄醇；(3)溴代：将2,4,5‑三氟苄醇进行溴代反应，制备2,4,5‑三氟苄溴。2.一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：(1)酯化：将2,4,5‑三氟苄氯和羧酸盐进行酯化反应，制备2,4,5‑三氟苄酯；(2)溴代：将2,4,5‑三氟苄酯进行溴代反应，制备2,4,5‑三氟苄溴。3.根据权利要求1或2的方法，所述羧酸盐的结构为R‑COO‑M，其中，R为C1‑C10的烷基，优选C1‑C4的烷基；M为金属阳离子，优选钠、钾、锌、镁或钙。4.根据权利要求3所述的方法，所述羧酸盐为乙酸钠、丙酸钠或丁酸钠。5.根据权利要求1或2的方法，步骤(1)在溶剂的存在下进行，所述溶剂为羧酸或非质子极性溶剂；所述羧酸选自乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸；所述非质子极性溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、DMSO或NMP；溶剂优选乙酸。6.根据权利要求1或2的方法，步骤(1)中2,4,5‑三氟苄氯和羧酸盐的摩尔比为1:1～3；优选1:1～1.5；反应温度为60～180℃；优选120～130℃；反应时间为1‑20h；优选10‑15h。7.根据权利要求1的方法，步骤(2)为酸水解或碱水解，酸水解所用的酸为无机酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或硝酸；碱水解所用的碱为无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。8.根据权利要求1的方法，骤(2)中2,4,5‑三氟苄酯与酸或碱的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2；水解反应的温度为50～90℃，优选60～70℃；反应时间为1‑10h，优选2‑5h。9.根据权利要求1或2的方法，步骤(3)使用溴化剂进行溴代反应，溴化剂选自氢溴酸、三溴化磷、溴化钠、溴化钾、溴化锌中的一种；优选氢溴酸。10.根据权利要求9的方法，步骤(3)当采用2,4,5‑三氟苄醇溴代时，苄醇和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～2；或者，采用2,4,5‑三氟苄酯溴代时，苄酯和溴化剂的摩尔比为1:1～5，优选1:2～2.5；步骤(3)的溴代反应温度为70～110℃，优选80～90℃；反应时间为10‑40g，优选20‑25h。2CN114773147A说明书1/5页一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法技术领域[0001]本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5‑三氟苄溴的制备方法。背景技术[0002]2,4,5‑三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S‑217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS‑CoV‑23CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。[0003]目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5‑三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。[000