一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114288422A(43)申请公布日2022.04.08(21)申请号202210074718.XA61P25/28(2006.01)(22)申请日2022.01.21A61K31/5517(2006.01)A61K31/4188(2006.01)(71)申请人陕西科技大学A61K31/405(2006.01)地址710021陕西省西安市未央区大学园A61K31/416(2006.01)(72)发明人杨丹刘德春宫琳琳A61K31/445(2006.01)(74)专利代理机构西安通大专利代理有限责任公司61200代理人马贵香(51)Int.Cl.A61K47/69(2017.01)A61K47/64(2017.01)A61P35/00(2006.01)A61P37/02(2006.01)A61P3/00(2006.01)A61P1/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图5页(54)发明名称一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法(57)摘要本发明提供一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体及其制备方法，按照摩尔百分比计，原料包括：30％‑99.8％的磷脂，0‑40％的胆固醇，0％‑10％的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇，0.1％‑20％的靶向蛋白药物修饰的功能化磷脂或功能化聚合物，0.1％‑20％的E3连接酶配体修饰的功能化磷脂或功能化聚合物。与PROTAC相比，本发明化学靶向降解目标蛋白的的脂质体水溶性好，细胞内化效率高，方便优化靶蛋白药物和E3连接酶配体的比例，提高体内降解靶蛋白效果。CN114288422ACN114288422A权利要求书1/2页1.一种化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，按照摩尔百分比计，原料包括：30％‑99.8％的磷脂，0‑40％的胆固醇，0％‑10％的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇，0.1％‑20％的靶向蛋白药物修饰的功能化磷脂或功能化聚合物，0.1％‑20％的E3连接酶配体修饰的功能化磷脂或功能化聚合物。2.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，靶向蛋白药物的结构中包含羧基、酚羟基、醇羟基、氨基、氟、氯和磺酸基中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，靶向蛋白药物为JQ‑1、氯尼达明、NLG‑8189、NLG919、3‑溴丙酮酸、二氯乙酸、吉非替尼、雷复尼特和BMS‑1中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，E3连接酶配体为肽类蛋白配体、MDM2蛋白配体、cIAP1蛋白配体、VHL蛋白配体和CRBN配体中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，CRBN配体为沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。6.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，所述靶向蛋白药物修饰的功能化磷脂是采用靶向蛋白药物修饰功能化磷脂得到，所述功能化磷脂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑氨基、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑活性酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑马来酰亚胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑巯基或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑羧基。7.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，所述靶向蛋白药物修饰的功能化聚合物是采用靶向蛋白药物修饰功能化聚合物得到，所述功能化聚合物为聚(D,L‑丙交酯‑co‑乙交酯)‑聚乙二醇、聚己内酯‑聚乙二醇或聚氨基酸‑聚乙二醇。8.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，所述靶向蛋白药物包括靶向一种蛋白或多种不同蛋白的药物，所述E3连接酶配体包括一种E3连接酶配体或多种不同的E3连接酶配体。9.根据权利要求1所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体，其特征在于，所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1‑肉豆蔻酰‑2‑棕榈酰卵磷脂、1‑棕榈酰‑2‑肉豆蔻酰卵磷脂、1‑棕榈酰‑2‑硬脂酰卵磷脂、1‑硬脂酰‑2‑棕榈酰卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、脑磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二棕榈酰神经鞘磷脂、二硬脂酰神经鞘磷脂、溶血卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。10.权利要求1‑9任一项所述的化学靶向降解目标蛋白的脂质体的制备方法，其特征在于，取靶向蛋白药物修饰的功能化磷脂或功能化聚合物、E3连接酶配体修饰的功能化磷脂或功能化聚合物、磷脂、胆固醇