一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114957326A(43)申请公布日2022.08.30(21)申请号202210738776.8(22)申请日2022.06.28(71)申请人吉尔多肽生物制药（大连市）有限公司地址116318辽宁省大连市瓦房店市长兴岛经济区峦秀路8号办公楼(72)发明人徐红岩田文红(74)专利代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司31113专利代理师张劲风(51)Int.Cl.C07F9/40(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，主要解决现有合成方法存在的原料管制，以及反应条件苛刻不易放大生产的技术问题。技术方案为：一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，在无水四氢呋喃中，N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺与甲基磷酸二烷基酯、二异丙基氨基锂反应得到目标化合物：3‑甲基‑2‑氧代‑5‑乙炔基戊基膦酸二烷基酯。CN114957326ACN114957326A权利要求书1/1页1.一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，其特征是：包括以下步骤，在无水四氢呋喃中，N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺与甲基磷酸二烷基酯、二异丙基氨基锂反应得到目标化合物：3‑甲基‑2‑氧代‑5‑乙炔基戊基膦酸二烷基酯；反应式如下：；其中R为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，其特征是：当R为甲基时，甲基磷酸二甲酯和二异丙基氨基锂‑50℃下先反应10‑15分钟，然后加入N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺‑40℃到‑50℃反应1小时。3.根据权利要求1所述的一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，其特征是：当R为乙基时，甲基磷酸二乙酯和二异丙基氨基锂‑50℃下先反应10‑15分钟，然后加入N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺‑40℃到‑50℃反应1小时。2CN114957326A说明书1/4页一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及贝前列素钠的合成，具体涉及一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法。背景技术[0002]贝前列素钠(商品名Dorner)，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。目前国内市售的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。该原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率低。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法具有非常重要的意义和价值。[0003]目前大多数研究集中在关键中间体化合物1的用于优化合成探索,鲜有对Wittig反应磷叶立德化合物A(3‑甲基‑2‑氧代‑5‑乙炔基戊基膦酸二甲酯CAS70073‑58‑4)的研究报告，反应式如下：[0004]化合物A经典的路线有两条；路线一:(专利WO2008/79383,WO2015/9991,US2016/60216等)用化合物4(2‑甲基‑4‑乙炔基丁酸甲酯,CAS:69691‑19‑6)和甲基膦酸二甲酯(DMMP,CAS756‑79‑6)，‑78℃低温正丁基锂条件,收率30‑40%。反应式如下：。[0005]路线二:(专利WO2015/179427以及TetrahedronLetters;vol.62;(2021);)化合物5(N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺)和甲基膦酸二甲酯(DMMP,CAS756‑79‑6)，‑78℃低温丁基锂条件,反应条件苛刻,收率75%。反应式如下：3CN114957326A说明书2/4页。发明内容[0006]本发明的目的是提供一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，主要解决现有合成方法存在的原料管制，以及反应条件苛刻不易放大生产的技术问题。[0007]本发明的技术方案为：一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，其特征是：包括以下步骤，在无水四氢呋喃（THF）中，N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺与甲基磷酸二烷基酯、二异丙基氨基锂（LDA）反应得到目标化合物：3‑甲基‑2‑氧代‑5‑乙炔基戊基膦酸二烷基酯；反应式如下：；其中R为甲基或乙基。上述反应中，甲基磷酸二烷基酯和二异丙基氨基锂‑50℃下先反应10‑15分钟，然后加入N‑甲氧基‑N，2‑二甲基‑4‑炔酰胺‑40℃到‑50℃反应1小时。[0008]本发明的有益效果：在研究中意外发现，如果在路线二化合物A合成中，使用LDA替代正丁基锂,可以很好解决正丁基锂的危险性以及反应过程中的锂盐的不稳定性，以及放大生产的局限性大,而使用LDA和Weinreb胺反应,反应条件温和,非常适合放大。在优化制备化合物A过程中,因原料甲基膦酸二甲酯(DMMP)自从2021年5月开