贝前列素钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113461647A(43)申请公布日2021.10.01(21)申请号202110764823.1(22)申请日2021.07.06(71)申请人南京栖云高活医药科技有限公司地址210043江苏省南京市栖霞区八卦洲街道鹂岛路298号大同生态产业园A区1-347(72)发明人不公告发明人(74)专利代理机构北京君有知识产权代理事务所(普通合伙)11630代理人焦丽雅(51)Int.Cl.C07D307/93(2006.01)权利要求书6页说明书13页附图1页(54)发明名称贝前列素钠的制备方法(57)摘要本发明公开了一种贝前列素钠中间体的制备方法。本发明所述制备方法，缩短了合成路线，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，避免了剧毒、污染性试剂的使用，且降低了成本；产品收率显著提高，适合工业化生产。CN113461647ACN113461647A权利要求书1/6页1.一种如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：溶剂中，在氧化体系的作用下，化合物7发生双键氧化断裂反应生成化合物8，11‑11‑21‑31‑11‑21‑3其中，R为RRRSi‑、或、乙酰基，R、R和R独立地选自C1‑4烷基或苯基；*和**同时为R构型、或、*和**同时为S构型。2.根据权利要求1所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醚类溶剂和水或腈类溶剂和水；和/或，所述氧化体系为高碘酸钠/三氯化钌、过氧单磺酸钾/三氯化钌、高碘酸钠/锇酸钾/2,6‑二甲基吡啶、或、高碘酸钠/锇酸钾；和/或，所述氧化体系中的氧化剂与化合物7的摩尔比为1.7～4.0:1.0；1‑11‑21‑3和/或，当R、R和R独立地选自C1‑4烷基时，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基或叔丁基。3.根据权利要求1所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，当所述溶剂为醚类溶剂和水时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；和/或，当所述溶剂为腈类溶剂和水时，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，当R1为R1‑1R1‑2R1‑3Si‑时，所述的R1为或。4.根据权利要求1所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，具体为0℃下，将化合物7溶于溶剂中，向上述溶液中加入氧化剂，保持0℃或者升温至25~30℃，待反应完全后，经处理得到化合物8。5.根据权利要求1‑4任一项所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，化合物6发生双键移位，生成化合物7，，其中，R1、*和**如权利要求1所述。6.根据权利要求5所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，所述双键移位时，所述溶剂为芳烃类溶剂或醇类溶剂；和/或，所述双键移位时，所述催化剂为三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)或格拉布二代催化剂；和/或，所述双键移位时，所述催化剂与化合物6的摩尔比为0.05~0.1:1.0。7.根据权利要求5所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，所2CN113461647A权利要求书2/6页述双键移位时，当所述溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃溶剂为甲苯；和/或，所述双键移位时，当所述溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇。8.根据权利要求5所述的如式8所示的贝前列素钠中间体的制备方法，其特征在于，所述双键移位时，具体为室温下，将化合物6溶于第六溶剂中，像上述溶液中加入催化剂，然后升温至60℃~100℃，待反应完全后，经处理得到化合物7。9.一种如式13所示的贝前列素钠的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：（1）溶剂中，在三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，化合物1和化合物14进行反应，生成化合物2；（2）溶剂中，在催化剂/配体、硝酸银和碱的作用下，化合物2发生分子内偶联反应，生成化合物3；（3）溶剂中，在N‑溴代琥珀酰亚胺的作用下，化合物3进行反应，生成化合物4；（4）溶剂中，在碱的作用下，将化合物4与羟基保护剂进行反应，生成化合物5；所述羟基保护剂为R1‑1R1‑2R1‑3SiCl、R1‑1R1‑2R1‑3SiOTf或乙酸酐，其中R1为R1‑1R1‑2R1‑3Si‑、或、乙酰基，1‑11‑21‑3R、R和R独立地选自C1‑4烷基或苯基；（5）溶剂中，在自由基引发剂的作用下，化合物5与三正丁基烯丙基锡反应，生成化合物6；（6）溶剂中，在催化剂的作用下，化合物6发生双键移位，生成化合物7；（7）溶剂中，在氧化体系的作用下，化合物7发生双键氧化断裂反应生成化合物8；（8）溶剂中，在碱的作用下，化合物8与化合物15发生反应，生成化合物9；（9）溶剂中，在还原剂的作用下，化合物9发生还原反应，生