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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115872962A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202310016261.1(22)申请日2023.01.06(71)申请人成都硕德药业有限公司地址610200四川省成都市成都天府国际生物城(双流区生物城中路二段18号)(72)发明人张志攀汪永强邓钊陈洪王颖(51)Int.Cl.C07D307/93(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种贝前列素钠中间体及制备方法(57)摘要本发明涉及药物化学制备领域,具体涉及一种贝前列素钠新中间体和制备方法,发明名称为一种贝前列素钠中间体及制备方法。制备方法包括将化合物a和中间体I发生格氏加成反应生成中间体b。本发明所述的制备方法中采用的化合物a成本低、性质稳定,在格氏加成中不易关环产生副产物,大大提高了反应收率。更进一步地,本发明以该反应为基础,设计了一种全新的贝前列素钠的制备方法,该方法反应路线更短、总收率大大升高,适合工业化生产。CN115872962ACN115872962A权利要求书1/2页1.一种化合物b,其特征在于,具有如下所示结构:其中,R选自C1‑C7的烷基。2.如权利要求1所述的化合物b,其特征在于,选自以下化合物:。3.一种制备权利要求1所述的化合物b的方法,其特征在于,包括如下反应步骤:中间体I在非质子性溶剂中经格氏试剂发生格氏活化,然后加入化合物a发生反应,反应液经后处理得到化合物b;所述非质子性溶剂选自无水四氢呋喃;所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或环己基氯化镁;其中,R如权利要求1中所述。4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述中间体I与格氏试剂的摩尔比为1:(2.0~5.0);所述格氏活化的温度为‑50~60℃;所述格氏活化的时间为3.8~6h。5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述格氏活化的过程包括:加入中间体I和非质子性溶剂后,先降温至‑40~‑20℃加入格氏试剂,保温反应40~60min后,再升温至‑10~0℃加入格氏试剂,加热至30~40℃反应3~5h。2CN115872962A权利要求书2/2页6.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述加入化合物a时的温度为‑60~10℃;所述中间体I与化合物a的摩尔比为1:(1.0~4.0);所述加入化合物a发生反应的时间为0.5~5h。7.一种贝前列素钠中间体II的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照权利要求3~6任一项所述的方法制备获得化合物b,向所述化合物b中加入溶剂,溶解后加入钯碳发生还原反应得到中间体II:其中,R如权利要求1中所述。8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种;所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05‑0.2);所述还原反应的温度为10~50℃;所述还原反应的时间为0.5‑12h。9.一种贝前列素钠的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1):根据权利要求3‑6任一项所述的方法制备获得化合物b;步骤2):化合物b加入钯碳发生还原反应得到中间体II,所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05‑0.2);所述还原反应的温度为10~50℃,所述还原反应的时间为0.5‑12h;步骤3):中间体II和(3‑甲基‑2‑氧代庚‑5‑炔‑1‑基)膦酸二甲酯反应得到中间体III;步骤4):在氢氧化钠作用下,中间体III还原反应得到贝前列素钠;其中,R如权利要求1中所述。3CN115872962A说明书1/10页一种贝前列素钠中间体及制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学制备领域,具体涉及一种贝前列素钠中间体及其制备方法。背景技术[0002]贝前列素钠属于前列环素衍生物,由日本东丽株式会社开发的抗血小板药物。1992年贝前列素在日本获批用于慢性动脉闭塞。贝前列素钠以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高压,已被美国FDA批准进入II期临床,2007年日本东丽株式会社和安斯泰来公司的贝前列素钠缓释片在日本获批用于治疗PAH,成为前列环素类药物中第一个缓释制剂。[0003]贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9‑10步以上,总收率<1%,合成路线长且收率极低。贝前列素钠有6个手性中心,手性杂质的研究与控制有很大的难度,所以有很高的技术壁垒。目前国内原料登记仅有进口,国内无企业申报。因此研发有效的贝前列素钠及中间体的制备方法有非常重要的意义和价值。[0004]专利US5202447报道了制备贝前列素钠及其中间体的合成方法,合成路线如路线1所示。该路线以中间体(3aS,8bS)‑5,7‑二溴‑3a,8b‑二氢‑3H‑环戊烷[b]并苯并呋喃为原料,经Prins反应合成中间体I,经格氏加成、还原步骤合成中间体II,然后经羟基保护、脱保护三个连续步骤得到中间体I