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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111116530A(43)申请公布日2020.05.08(21)申请号201911160052.4(22)申请日2019.11.23(71)申请人济南康和医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号8层801房间(72)发明人侯云艳艾雷锋范岩森邓超周云志王超张颖(51)Int.Cl.C07D307/93(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种贝前列素的合成方法(57)摘要本发明涉及一种贝前列素的合成方法:以中间体I为起始原料,经过选择性氧化伯醇、Witting反应得到中间体V,中间体V经还原、柱层析提纯得中间体IV,中间体IV再水解得贝前列素。本发明的合成方法,将中间体I两个羟基选择性氧化避免了羟基保护试剂的使用;氧化步骤避免了超低温(-60~-80℃)反应和毒性较大试剂DCC的使用;还原步骤避免二异丁基氢化铝使用;本发明的合成方法大大减少工艺操作单元,缩短反应步骤,降低三废排放,反应更加高效、环保;该发明制备得到的贝前列素主峰含量达99.0%以上,工艺总收率达26%以上。本发明提供了一条更利于工业化生产的合成方法。CN111116530ACN111116530A权利要求书1/2页1.一种贝前列素中间体V的合成方法,其特征在于,以中间体I为起始原料,经过选择性氧化反应、Witting反应得到中间体V,反应式如下:具体步骤(1)为:羟基选择性氧化:在二氯甲烷:N,N-二甲基乙酰胺(体积比300:1)的混合溶剂中加入中间体I、TEMPO、氧化剂,一定温度下搅拌反应完全后将溶剂除去,得到4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品,用四氢呋喃溶解待用;Witting反应:向另一反应瓶中加入磷叶立德,滴加4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品溶液,一定温度下搅拌反应一段时间后,加入少量乙酸调节溶液至中性,蒸出溶剂,加入乙酸乙酯和水,搅拌分层,水层再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用食盐水洗涤2次,干燥、过滤、蒸出溶剂得中间体V粗品;静置析出固体,加入乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂,在一定温度下打浆、过滤、干燥得到中间体V。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)选择性氧化步骤中,所述TEMPO与中间体I的摩尔比为(0.05~0.1):1;所述的氧化剂为二乙酰氧基碘苯、NaClO/NaBr混合溶液、次溴酸钠中的一种,所述氧化剂与中间体I的摩尔比为(0.5~2):1;所述的反应温度为25~35℃。3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)Witting反应步骤中,所述磷叶立德与中间体I的摩尔比为(0.7~2):1;反应温度为5~65℃,反应时间为2~8小时。4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)Witting反应步骤中,所述磷叶立德的制备方法为:向反应瓶中加入四氢呋喃和碱,搅拌均匀,降温至一定温度,将侧链溶解于四氢呋喃中,滴加入反应瓶中,保温搅拌一段时间后制得。5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,磷叶立德的制备过程中,所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或任意比例组合,碱与中间体I的摩尔比为(0.7~2):1;反应温度为-10~30℃,反应时间为30~120分钟。6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)制得的中间体V用于合成贝前列素,反应式如下:2CN111116530A权利要求书2/2页7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于,合成贝前列素的具体步骤为:步骤(2):将步骤(1)中得到的中间体V溶于溶剂1中,加入催化剂,在一定温度下加入还原剂,搅拌至反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液,搅拌过滤,加入乙酸乙酯、水,搅拌分层,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,干燥、过滤、蒸干溶剂后,剩余物用乙酸乙酯/石油醚为流动相柱层析分离提纯得到中间体IV;步骤(3):将中间体IV溶解于溶剂2中,加入1NNaOH溶液,在一定温度下搅拌至原料反应完全,将溶剂蒸干,加入水,用1NHCl将pH调至4,水相用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,用水、饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,蒸干得到贝前列素。8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶剂1为甲醇、二甲基亚砜中的一种或任意比例组合,溶剂1与中间体V的质量比为(4~15):1;所述催化剂为CeCl3·7H2O、SmCl3·6H2O中的一种,催化剂与中间体V的摩尔比为(0.5~2.5)