2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115010605A(43)申请公布日2022.09.06(21)申请号202210469873.1(22)申请日2022.04.28(71)申请人杭州励德生物科技有限公司地址310000浙江省杭州市滨江区西兴街道江陵路88号6号楼西侧201室(72)发明人林浩孙立波林华光胡高强任国宝(74)专利代理机构杭州知见专利代理有限公司33295专利代理师赵越剑(51)Int.Cl.C07C209/56(2006.01)C07C211/52(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，利用2‑氟‑三氟甲基苯作为起始原料，通过n‑BuLi拔氢，二氧化碳干冰插羰得到2‑氟‑3‑三氟甲基苯甲酸；再通过DPPA反应直接得到目标产物2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺。本发明缩短了合成步骤，改善了可操作性，消除了放大效应，适合工业化生产。CN115010605ACN115010605A权利要求书1/1页1.一种2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，选择以下方案之一：方案1包括如下步骤：(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与二氧化碳干冰反应得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ与氯化亚砜反应得到化合物Ⅲ；(3)化合物Ⅲ与叠氮化钠反应得到化合物Ⅳ；方案2包括如下步骤：(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与干冰反应得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ不经分离纯化直接和DPPA反应得到化合物Ⅳ。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1和方案2的步骤(1)中，化合物I：正丁基锂：干冰的摩尔比＝1:0.5‑2.5：0.5‑5.0。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1和方案2的步骤(1)中，反应温度为‑78℃～30℃，反应时间为1‑10小时。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，化合物Ⅱ：氯化亚砜的摩尔比＝1:1.0‑2.0。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，反应温度为0‑40℃，反应时间为1‑24小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，以DMF作为催化剂，DMF用量为DMF：化合物Ⅱ的摩尔比＝0.01‑0.2：1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(3)中，化合物Ⅱ：叠氮化钠的摩尔比＝1:1.0‑1:1.8。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(3)中，反应温度为10‑120℃，反应时间为1‑24小时。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案2的步骤(2)中，化合物Ⅱ：DPPA的摩尔比＝1:0.5‑3.0。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案2的步骤(2)中，反应温度为0‑110℃，反应时间为1‑48小时。2CN115010605A说明书1/6页2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法。背景技术[0002]由于氟原子电负性强及原子半径小，含氟化合物具有很多独特的性质，在生物化学、医药、农药、染料等领域中具有很重要的应用价值。目前在医药及农药中很多产品至少含有一个氟原子。在这些化合物中，三氟甲基化合物占有很大的比重。由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使得底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的化合物比传统的一些中间体具有更强的活性，备受国内外关注。目前，三氟甲基苯及其一系列产品成为一组重要的有机中间体，其品种系列化，性能优异化，功能高效化已经成为了有机中间体领域研究及开发的热点。[0003]2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺类产品作为一种重要的精细化工中间体，能够应用于医药和农药产品中。研究发现，能够有效治疗肆虐全球的新冠肺炎的药物，其可以通过2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺作为中间体合成得到，因此，该化合物近年来成为了医药化工领域的热点产品。但是目前关于2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺及其合成方法虽有文献报道，但是反应放大效应明显，不易控制，存在较大的安全风险，总收率较低，不适用于工业化生产。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，安全风险较低，总体收率较高，适合工业化生产的合成方法。已报道的路线如下：该路线从2‑氟‑三氟甲基苯出发，通过插羰反应得到酸，然后做成酰氯，酰胺，再通过Hofmann重排得到目标产物。但是，该路线中Hofmann重排反应剧烈，不易控制，存在很大的安全风险，不适合工业化生产。发明内容[0004]本发明的目的在于解决现有合成方法