2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114890902A(43)申请公布日2022.08.12(21)申请号202210830752.5(22)申请日2022.07.15(71)申请人和鼎（南京）医药技术有限公司地址210000江苏省南京市江北新区探秘路73号树屋十六栋A-3栋(72)发明人李文森黄丽萍周惠宏於万松夏新成张品(74)专利代理机构北京中先生知识产权代理事务所(普通合伙)16063专利代理师窦贤宇(51)Int.Cl.C07C209/68(2006.01)C07C209/74(2006.01)C07C211/52(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图5页(54)发明名称2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法(57)摘要本公开涉及一种2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，主要包括两个步骤：在低温下向溶剂I与二甲基硫醚的体系中通氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温反应，经后处理得到化合物II；向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺。本公开的方案缩短了反应路线，反应更加温和、环保，大大提高了反应安全性，同时，反应收率更高。CN114890902ACN114890902A权利要求书1/1页1.2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1、在‑15℃~‑30℃下，向溶剂I和二甲基硫醚组成的体系中通入氯气，先滴加化合物I，再滴加有机碱I，升温至40‑80℃，反应后，经后处理得到化合物II；步骤2、向反应器中加入溶剂II、化合物II和活化锌合金，升温至70℃~90℃，回流，搅拌，然后向反应体系中滴加醋酸，反应得到2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺；化合物I、化合物II的结构式如下：；溶剂I为二氯甲烷、1,2二氯乙烷或氯苯；有机碱I为三乙胺、DIPEA、吡啶或N‑甲基吗啉；溶剂II为异丙醇或异丁醇。2.如权利要求1所述的2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述活化锌合金的制备过程如下：向反应器中依次加入预定量的锌粉和盐酸，搅拌，静置后倒去上层水相，然后加入纯化水洗涤，再加入金属配体，溶于上层的纯化水中，加热至75~85℃后，加入锌粉，搅拌，静置倒去上层水相，分别用无水乙醇和MTBE洗涤，将得到的锌合金置于真空干燥箱，放入五氧化二磷，抽真空，加热至75~85℃，放置10~14小时。3.如权利要求2所述的2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述金属配体包括CuSO4、Cu（OAc）2、AgOAc、Pd（OAc）2、Co(η5‑C5H5)2和Fe(acac)2。4.如权利要求2所述的2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述金属配体的质量为锌粉质量的5~25%。5.如权利要求1所述的2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述有机碱I的当量为2~5eq，二甲基硫醚的当量为1.5~3.0eq，氯气的当量为1.2~2.0eq。6.如权利要求1所述的2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述活化锌合金的当量为3~8eq。2CN114890902A说明书1/6页2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺中间体2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的合成方法。背景技术[0002]氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。目前已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。[0003]2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺是重要的医药和农药中间体，也是合成氟尼辛葡甲胺的关键中间体，目前国内只有一家生产，因为生产的门槛较高，技术危险度较高，很难产业化，导致价格一直稳定居于高位。[0004]美国专利US5965735公开了一种三步合成路线，但此路线用到丁基锂，使用量大，价格成本贵，同时甲基化试剂碘甲烷或者硫酸二甲酯毒性大，反应条件需要低温进行。因此，该路线不适用工业化生产。[0005]中国专利CN103570558公开了一种四步合成路线，该方案的技术路线长，成本高，以及甲基化试剂毒性大，反应条件严格等问题。因此，该路线不适用于工业化生产。[0006]中国专利CN102491906公开了一种两步氟化合成路线，该路线2步氟化反应对反应设备要求高，同时得到的产物为混合物，分离纯化难度大。因此，该路线也不适用于工业生产。[0007]故，需要设计一种新的制备方法，以适应工业生产的需求。发明内容[0008]发明目的：提供一种2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，以解决现有技术存在的上述问题。[0009]技术方案：根据本申请的一个方面，提供一种1.2‑甲基‑3‑三