一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115073299A(43)申请公布日2022.09.20(21)申请号202210669620.9C07C231/12(2006.01)(22)申请日2022.06.14C07C233/65(2006.01)(71)申请人爱斯特(成都)生物制药股份有限公司地址610000四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园科林路西段488号(72)发明人李楷周涛庄明晨郭鹏(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222专利代理师魏静张娟(51)Int.Cl.C07C209/62(2006.01)C07C211/52(2006.01)C07C231/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法(57)摘要本发明提供了一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法，属于制药领域。与现有技术中制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法相比，本发明制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高，适合工业化生产。CN115073299ACN115073299A权利要求书1/1页1.一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)化合物I‑1与化合物I‑2反应，得到化合物I‑3；其中，R1为氨基保护基团；(2)化合物I‑3与酸反应，得到化合物I‑4；(3)化合物I‑4与氧化剂、碱反应，得到2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，R1为叔丁基；化合物I‑1与化合物I‑2的摩尔比为1：(1.0‑1.5)；所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为15‑35℃，时间为1‑3小时。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物I‑1与化合物I‑2的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合；所述反应的温度为室温，时间为2小时。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的加料方式为：先将化合物I‑1、催化剂和溶剂在‑78～‑40℃下混合均匀，然后加入化合物I‑2，反应；步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，保留有机相1，加水洗涤，保留有机相2，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I‑3，所述沉淀剂优选为正庚烷；或者，步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水，除去有机溶剂，降温结晶，得到化合物I‑3，所述降温结晶的温度优选为5～15℃，时间优选为2～6小时。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸为有机酸；所述化合物I‑3与酸的摩尔体积比为10～700mmol：100mL；所述反应的温度为15～45℃。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物；所述化合物I‑3与酸的摩尔体积比为50～500mmol：100mL；所述反应的温度为室温。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和二氯甲烷，分液，保留有机相3，用碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相4，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I‑4，所述沉淀剂优选为正庚烷。8.根据权利要求1‑7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐，所述碱为氢氧化钠；所述化合物I‑4、氧化剂、碱的摩尔比为1：(1.5‑2.5)：(1.0‑2.0)；所述反应的温度为40～90℃，时间为3～7小时；所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述次溴酸盐为次溴酸钠，所述化合物I‑4、氧化剂、碱的摩尔比为1：2：1.4；所述反应的温度为50～80℃，时间为5小时；所述醇类试剂为乙醇。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入甲基叔丁基醚，分液，保留有机相5，用水洗涤，保留有机相6，干燥得到2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺。2CN115073299A说明书1/5页一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法技术领域[0001]本发明属于制药领域，具体涉及一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法。背景技术[0002]由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的医药、农药、染料比传统的一些有机中间体具有更强的活性，备受国内外关注，目前三氟甲基苯产品成为一组重要的有机中间体，其品种系列化、性能优异化