索非布韦中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115232165A(43)申请公布日2022.10.25(21)申请号202210950107.7(22)申请日2022.08.09(71)申请人安徽一灵药业有限公司地址234200安徽省宿州市灵璧县经济开发区平山路(72)发明人顾世海张祉瑞林峰(74)专利代理机构宿州市万硕云知识产权代理事务所(普通合伙)34201专利代理师周奕(51)Int.Cl.C07F9/24(2006.01)C07H19/10(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称索非布韦中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了索非布韦中间体的合成方法，属于生物制药技术领域，包括如下原料组分，L‑丙氨酸异丙酯60～100份，二氯甲烷600～1000份、配置液100～250份、二氯化磷酸苯酯80～160份、五氟苯酚60～150份、甲醇150～300份和蒸馏水500～1000份。本发明通过上述步骤，游离态SM2使用碳酸氢钠或者三乙胺参与反应，其碱性较弱，原料不会水解；使用SM2合成目标产物，反应温度无需控制在‑70℃以内，只需在0℃左右即可反应，大大节省了能源成本；转构型过程中，调节pH至8.0‑8.5，转构型速度快且目标产物不会因碱性太强而分解，采用本路线生产制得的Y01‑D，其反应条件温和，能耗低，节省了生产成本，更适合工业化生产。CN115232165ACN115232165A权利要求书1/1页1.索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，包括如下原料组分，L‑丙氨酸异丙酯60～100份，二氯甲烷600～1000份、配置液100～250份、二氯化磷酸苯酯80～160份、五氟苯酚60～150份、甲醇150～300份和蒸馏水500～1000份。2.如权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，所述配置液为碳酸氢钠和三乙胺中的一种。3.如权利要求2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，包括如下合成步骤：S1：称取SM2溶于一部分二氯甲烷中，室温下搅拌至完全溶解，降温至0℃，采用滴加方式加入配置液；S2：滴加完毕，0℃搅拌10min，室温搅拌2小时；过滤固体用一部分二氯甲烷洗涤，滤液保存，待用；S3：氮气保护下，称取SM‑1溶于一部分二氯甲烷中，降温至0℃左右，滴加上述滤液，控制温度不高于5℃滴毕，搅拌反应1小时；S4：加入SM‑3，再滴加配置液，继续搅拌2小时，HPLC监控反应，搅拌10min，静置分液；S4：有机相分别用蒸馏水洗3次，调节有机相pH至8.0‑8.5，于不超过40℃甲醇打浆2h；S5：过滤，产品用蒸馏水水洗，烘干，得到中间体成品，代号为Y01‑D。4.如权利要求3所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S5中，烘干温度为35℃，烘干时间为5h。5.一种利用如权利要求4的索非布韦中间体制备索非布韦的合成方法，其特征在于，包括如下组分：(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基脲苷50～300份，N‑[(S)‑(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷西酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯100～300份，四氢呋喃50～250份，格林试剂50～250份，二氯甲烷200～400份，无水碳酸钠5～20份，蒸馏水500～1000份。6.如权利要求5所述的索非布韦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A1：在氮气保护下，称取SIM1溶于四氢呋喃中，降温至‑20℃，滴加格式试剂甲基氯化镁；A2：滴毕在常温下搅拌2h；然后加入SIM2，在‑20℃的条件下搅拌反应，HPLC监控反应；A3：待反应完成后，降温至‑30℃，滴加稀盐酸淬灭反应，调节pH至3‑4，搅拌，静置分液；A4：下层水相用四氢呋喃反萃后合并有机相，45℃下减压浓缩，加入二氯甲烷完全溶解，称取无水碳酸钠溶于蒸馏水中，分成3批，碱洗有机相，再用水洗1次，合并水水相，二氯甲烷反萃水相后合并有机相；A5：40℃减压蒸至有固体出现，降温至‑5℃结晶2h，抽滤后35℃真空烘干，得索非布韦粗品。7.如权利要求6所述的索非布韦的合成方法，其特征在于，步骤A1中，保持温度不高于0℃。8.如权利要求7所述的索非布韦的合成方法，其特征在于，步骤A2中，搅拌反应时间为40h。9.如权利要求8所述的索非布韦的合成方法，其特征在于，步骤A3中搅拌时间为10min。10.如权利要求9所述的索非布韦的合成方法，其特征在于，步骤A5中，真空烘干时间为12h。2CN115232165A说明书1/5页索非布韦中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种索非布韦合成方法，属于生物制药技术领域。背景技术[0002]索非布韦，是一种新型丙型肝炎病毒抑制剂，作用靶点为HCVNS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质RNA的合成从