索非布韦中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354694A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202110507877.X(22)申请日2021.05.10(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人石利平陈本顺叶金星徐春涛邱磊张维冰程瑞华杨武林于娜娜江涛(74)专利代理机构北京太兆天元知识产权代理有限责任公司11108代理人张洪年(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H19/073(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称索非布韦中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及制药领域，特别是涉及索非布韦中间体的制备，更为具体的说是涉及索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法，通过式Ⅱ所示结构的化合物与三乙胺/甲醇发生脱羟基保护反应制得。采用本发明所公开的技术方案后，总收率高，目标产物的纯度高，产品稳定性好，适合于大规模生产。同时，由于本发明所采用的原料成本低，工艺条件温和不苛刻，因此该方法易操作，易推广。CN113354694ACN113354694A权利要求书1/1页1.一种索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，通过式Ⅱ所示结构的化合物与三乙胺(TEA)/甲醇发生脱羟基保护反应制得，反应式如下：并且，R独立地选自乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)中的任意一种羟基保护基；当其为苯甲酰基时，即为化合物b。2.根据权利要求1所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：a.将式Ⅱ所示化合物、无水甲醇、三乙胺混合搅拌，并升温至回流状态，保持该回流状态下反应，监测式II所示化合物在体系中的含量，当其含量低于0.2％时，认为反应结束；b.降温至50℃±5℃，加入活性炭，再次升温至回流状态并保温；脱色完成后，控制温度在60℃以下，调节真空度至‑0.08MPa以下，进行减压脱溶至无馏分流出；c.加入二氯甲烷，升温搅拌，再降温至23±5℃搅拌至有固体析出，过滤，滤饼即为化合物a的粗湿品；d.向该粗湿品中加入异丙醇，升温至回流后维持回流状态，随后降温析晶，过滤，干燥，得到化合物a固体。3.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤a中，式Ⅱ所示化合物、三乙胺的投料摩尔比为1：(2.5～5.9)，优选为1:4.63。4.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤a中，加入无水甲醇的质量为式Ⅱ所示化合物质量的5～12倍，优选为8倍。5.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤a中，回流时间为20～40h，优选为25～30h；反应时间为18～32h，优选为25h。6.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤b中，加入活性炭的质量为式Ⅱ所示化合物质量的0.01～0.1倍，优选为0.05倍。7.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤c中，加入二氯甲烷的质量为式Ⅱ所示化合物质量的1.6～3.5倍，优选为2.6倍。8.根据权利要求2所述的索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷(化合物a)的制备方法，其特征在于，步骤d中，加入异丙醇的质量为式Ⅱ所示化合物质量的1.8～3.2倍，优选为2.5倍。2CN113354694A说明书1/4页索非布韦中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药领域，特别是涉及索非布韦中间体的制备，更为具体的说是涉及索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法。背景技术[0002]索非布韦(Sofosbuvir)，化学名称为(2S)‑异丙基‑2‑((((2R,3R,4R,5R)‑5‑(2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯，CAS号是1190307‑88‑0，其结构式如下：[0003][0004]索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CH