一种索非布韦中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113861249A(43)申请公布日2021.12.31(21)申请号202111254654.3(22)申请日2021.10.27(71)申请人江苏福瑞康泰药业有限公司地址223800江苏省宿迁市宿豫区宿迁生态化工科技产业园区管委会院内(72)发明人陈本顺李大伟徐春涛尹强江涛钱若灿张维冰张凌怡魏巍朱萍童林陈运动(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07H15/18(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07F7/10(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种索非布韦中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种索非布韦中间体的合成方法，它包括以下步骤：(1)还原剂的制备：二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠、六甲基二硅氮烷与溶剂混合均匀后，在‑27～‑18℃的条件下进行搅拌反应，得到含还原剂的溶液；(2)中间体的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，向其中缓慢滴加步骤(1)中得到的含还原剂的溶液，滴加完毕后在‑20～‑15℃的条件下进行搅拌反应，制备中间体化合物I，合成路线如下。采用本发明的还原剂制备中间体化合物I，收率和纯度高，收率达到98％以上，纯度达到99％以上。此外，六甲基二硅氮烷可以回收再利用，整个反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合索非布韦中间体I的工业化大规模生产。CN113861249ACN113861249A权利要求书1/2页1.一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)还原剂的制备：二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠、六甲基二硅氮烷与溶剂混合均匀后，在‑27～‑18℃的条件下进行搅拌反应，得到含还原剂的溶液；(2)中间体的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，向其中缓慢滴加步骤(1)中得到的含还原剂的溶液，滴加完毕后在‑20～‑15℃的条件下进行搅拌反应，分液、萃取和浓缩，得到中间体化合物I；具体合成路线如下：其中，在步骤(1)中，所述二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.8～1.5；在步骤(2)中，所述化合物II与步骤(1)中二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为0.5～0.8:1。2.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:1.0～1.2。3.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:1.1。4.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为‑25～‑20℃。5.根据权利要求4所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为‑22℃。6.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物II与步骤(1)中二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为0.6～0.7:1。7.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为‑18℃。8.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙酸丁酯中的一种或几种。9.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯中的一种或几种。10.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，对浓缩后得到的溶剂进行回收，得到六甲基二硅氮烷，具体步骤如下：a)将浓缩后得到的溶剂加至精馏塔中进行精馏，收集95‑105℃馏分，得到HMOS；b)向步骤(a)中所得HMOS中加入硫酸进行化学反应，减压蒸馏得到中间产物HMMS；c)将步骤(b)中所得中间产物HMMS与氨气进行化学反应，对反应后的物料继续进行精馏得到目标产物HMDS，合成路线如下：2CN113861249A权利要求书2/2页3CN113861249A说明书1/7页一种索非布韦中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体的合成方法。背景技术[0002]索非布韦是经FDA批准上市的新型丙型肝炎病毒(HCV)特异性核苷酸类似物(NS5B)聚合酶抑制剂，临床用于治疗慢性丙型病毒性肝炎。[0003]化合物I是索非布韦合成过程中重要的中间体，中文名称为2‑苯甲酸甲酯基‑3‑苯甲酰氧基‑4‑氟‑4‑甲基‑5‑羟基‑四氢呋喃，化学结构式为：[0004][0005]中间体I通过中间体II还原制备，目前现