一种两亲性锌酞菁及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105461725A(43)申请公布日2016.04.06(21)申请号201510783727.6(22)申请日2015.11.16(71)申请人南京师范大学地址210046江苏省南京市亚东新城区文苑路1号(72)发明人魏少华袁林新周林周家宏林云姜巍巍(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人韩朝晖(51)Int.Cl.C07D487/22(2006.01)A61K41/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种两亲性锌酞菁及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种两亲性锌酞菁及其制备方法和其在光动力疗法中的应用。所述的两亲性锌酞菁(结构式如下)制备过程简单，具有高抗肿瘤活性，与小牛胸腺DNA具有相互作用且能有效使小牛胸腺DNA发生断裂，具有良好的光动力疗法应用前景。CN105461725ACN105461725A权利要求书1/2页1.一种两亲性锌酞菁，其特征在于，所述的两亲性锌酞菁具有下式所示的结构式：其中，2.一种权利要求1所述的两亲性锌酞菁的制备方法，包括如下步骤：(1)碱性催化剂催化条件下，对羟基苄胺与4-硝基邻苯二腈反应得到邻苯二腈中间体1；(2)邻苯二腈中间体1与1，3-丙磺酸内酯反应，转化为邻苯二腈中间体2；(3)将邻苯二腈中间体2与醋酸锌采用DBU催化进行环化反应，转化为所述的两亲性锌酞菁。3.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的4-硝基邻苯二腈、对羟基苄胺和碱性催化剂的摩尔比为1:1～5:2～4。4.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所用碱性催化剂为无机碱催化剂或有机碱催化剂，其中无机碱催化剂为K2CO3或Li2CO3，有机碱催化剂为三乙胺；反应温度在20～100℃之间，在保护气氛为氮气条件下进行。5.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的邻苯二腈中间体1与1，3-丙磺酸内酯的摩尔比为1:1～3。6.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应采用溶剂为质子性溶剂；保护气氛为N2；反应温度在20～100℃之间。7.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，邻苯二腈中间体2与醋酸锌和DBU的摩尔比为4:1～4:1～4。8.根据权利要求2所述的两亲性锌酞菁的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，反应以溶2CN105461725A权利要求书2/2页剂为正戊醇；保护气氛为氮气；反应温度为120～160℃。9.权利要求1所述的两亲性锌酞菁作为光敏剂在制备光动力药物中的应用。3CN105461725A说明书1/5页一种两亲性锌酞菁及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种酞菁及其制备和应用，特别是涉及一种新型两亲性锌酞菁2(3)，9(10)，16(17)，23(24)-四-(((2-氨基丙烷-1-磺酸)甲基)苯氧基)锌(II)酞菁，以及它的制备方法和应用。背景技术[0002]光动力疗法(photodynamictherapy，简称PDT)是一种在近些年来迅速发展起来的，以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段。PDT主要应用于恶性肿瘤的诊断与治疗，当前已有很多PDT应用于治疗皮肤癌、肺癌、食道癌、膀胱癌等的实例，同时在一些非肿瘤性疾病的治疗上，如尖锐湿疣，牛皮癣等也有很好的应用。与传统的手术、化疗、放疗、免疫疗法等治疗手段相比，PDT具有毒性小、创伤性小、选择性和适用性好、可重复治疗、可与其他疗法协同治疗等一系列的优势。[0003]光动力效应的三要素是光敏剂、照射光和氧。近些年来这些要素上存在的技术问题都在一定程度上得到了解决或者缓解，然而其核心要素光敏剂距离PDT理想光敏剂的要求还有很大的差距。以酞菁类衍生物为代表的第二代光敏剂相比于第一代的光敏剂(如血卟啉衍生物)，具有结构单一明确、吸收波长位于光疗窗口、活性氧产率高、光毒性强而暗毒性弱、能被肿瘤组织选择性吸收、对人体组织的相容性较好等特点，对皮肤光毒性也远远小于卟啉，被认为是可以替代第一代光敏剂、极有应用前景的光疗药物。但是酞菁类衍生物作为光敏剂依然存在很多问题，包括溶解性、聚集性、靶向性等，对作用部位的特异性仍未取得令人满意的结果。[0004]目前，两亲性酞菁衍生物是科学工作者研究开发的重点领域之一，研究开发的途径主要是改变中心金属离子类型和周边取代基，来提高药物的光敏杀伤作用。相对于溶解性很差的无取代基的酞菁，亲水性取代基的引入有利于其在体内的