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儿科疼痛管理中可待因及阿片药物代谢对药物选择的影响.pdf

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儿科疼痛管理中可待因及阿片药物代谢对药物选择的影响 本公众号每天分享一篇最新一期Anesthesia&Analgesia等SCI 杂志的摘要翻译，敬请关注并提出宝贵意见 Codeineandopioidmetabolism:implications andalternativesforpediatricpainmanagement 综述摘要 目的：由于阿片药物具有呼吸抑制等严重的副作用，所以儿科术 后疼痛管理中阿片药物的使用安全一直是亟待解决的临床难题，尤其 是在有阻塞性睡眠呼吸暂停史的儿科患者中。本综述将揭示当前临床 相关因素和基因多态性对阿片药物代谢及儿科患者术后镇痛效果的影 响。 结果：过去的几十年期间，在家中根据儿童体重服用可待因或其 它阿片类镇痛药物剂量所引发的呼吸抑制，缺氧性脑损伤以及死亡事 件的相关报道越来越多，尤其是行扁桃体切除术后的儿童。几个国际 和国家组织机构发布的警告提示儿科患者可待因的使用需根据患儿细 胞色素P450亚家族中2D6（CYP2D6）的遗传药理学特征制定。本综 述探讨了镇痛中选用可待因的优势和劣势。 总结：尽管术前常规检测儿童基因型用于预测阿片类药物使用的 副作用发生风险大小和制定儿科患者围术期阿片药物的个体化使用方 式仍难以实现，但目前CYP2D6的基因型遗传药理学特征对可待因使 用的影响表明遗传药理学可在保证药物发挥最大药效的同时保障患者 药物使用安全情况从而指导麻醉医师围术期小儿阿片类药物的选择和 使用剂量。 关键词：镇痛；麻醉；可待因；阻塞性睡眠呼吸抑制综合征；阿 片类；遗传药理学；药物基因组学；多态性 综述 呼吸抑制是阿片类药物最严重的副作用，其可导致缺氧性脑损伤 甚至死亡[1]。50%术后呼吸抑制事件与阿片类药物使用有关[2,3]。由 于难以预测的个体间阿片药物的治疗差异和阿片类药物狭窄的治疗指 数区间，加之儿童本身就区别于成人的生理和药理学特征及其对阿片 药物的更敏感[6]，所以术后阿片药物相关的呼吸抑制事件发生率很高 （可达41%）[4,5]。一项国家关于年龄小于6岁的患者/监护人自控镇 痛的调查（包括252个组织机构）结果显示，其中有8例死亡和42例 超过5年均需给与纳洛酮缓解的呼吸抑制事件发生[7]。而1984-2010 年期间有关扁桃体切除术后死亡和并发症的LexisNexis数据也显示其 中儿科患者阿片相关的死亡率和损伤赔偿（主要是缺氧性脑损伤）分 别占18%和8.6%[8]。尽管研究表明住院期间阿片药物引起的呼吸抑 制风险因素众多：包括年龄＜1岁，患有阻塞性睡眠呼吸抑制综合征 （OSA），肥胖，低体重儿，早产儿和过期产儿[9]，以及在双胞胎研 究中证实的阿片类药物呼吸抑制的遗传易感性（30%）[10]。实际上， 近来儿科患者使用可待因所导致的死亡事件增多，从而我们视角也逐 渐关注了基因在其中发挥的作用，尤其是细胞色素P450家族中2D6 （CYP2D6）亚型和OSA发挥的作用[11,12]。本综述中我们将简短的 讨论药物遗传学在阿片药物所致的呼吸抑制中的作用，从而突显 CYP2D6基因型对可待因的安全使用和选用可待因的优劣势影响以及 OSA是阿片类药物所致的呼吸抑制时间的主要危险因素。 可待因和CYP2D6 可待因的代谢 可待因是一种常规用于术后镇痛和慢性疼痛镇痛以及WHO批准 用于癌症患者二级镇痛的弱阿片类药物。其对μ阿片受体的亲和力比 吗啡弱200倍，尽管80%的可待因代谢产物均无活性包括经尿苷5’- 二磷酸葡萄糖醛酸-2B7（UGT2B7）酶代谢产生的可待因-6-葡萄糖醛 酸和经CYP3A4酶去甲基化后产生的去甲可待因，但仍有5-10%经 CYP2D6酶O-去甲基形成的吗啡具有镇痛作用[13]（图1）。如果没 有O-去甲基作用，可待因的镇痛作用远低于吗啡，且具有镇痛作用的 可待因大部分将代谢为无镇痛活性的可待因-6-葡萄糖醛酸[14]。 儿科患者中可待因的使用 由于可待因的价格相对便宜，其液态和药片形式的药剂均易购得 且易被患者接受，所以可待因联合或不联合对乙酰氨基酚是常用的疼 痛药物（2013年美国超过1800万的门诊病人的处方均如此）[15]。 一项2011年研究结果表明年龄＜11岁的人群中含可待因的处方超过 80万人（远比其它阿片药物使用广泛）[16]。可待因是医师最常用的 镇痛处方药，其中开含可待因的处方耳鼻喉医师占19.6%，牙科医师 占13.3%，儿科医师占12.7%以及全科医师/社区医师占10.1%。最近 镇痛应用中含氢可酮的药物由3级管制药品名单上升至2级管制药品 名单。这使得可待因联合对乙酰氨基酚的镇痛方案成为镇痛3级管制 药品名单中唯一含有阿片类药物的方案且可待因仍是联邦法律允许用 于镇咳的4级管制药品[17]，与2级管制药品不同，含