葫芦素在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105520945A(43)申请公布日2016.04.27(21)申请号201510662923.8A61P17/10(2006.01)(2006.01)(22)申请日2015.10.14A61P17/02A61P35/00(2006.01)(66)本国优先权数据A61P25/00(2006.01)201410547279.52014.10.15CN(71)申请人成都医学院地址610000四川省成都市金牛区蓉都大道天回路601号(72)发明人阳泰刘进杨玛丽肖翠曹小华邹强李丽梅李敏惠杨淑霞刘阳王衍堂莫春芬罗兴燕冷潇郭慧杰曾婷胡松(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡(51)Int.Cl.A61K31/575(2006.01)A61P17/04(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P17/00(2006.01)A61P17/06(2006.01)权利要求书1页说明书12页附图2页(54)发明名称葫芦素在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途(57)摘要本发明提供了葫芦素或其衍生物在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途。本发明研究表明，葫芦素可以有效抑制TrkA激酶，能对皮肤瘙痒、特异性皮炎、银屑病、神经病理性疼痛有良好的治疗或改善作用，为临床用药提供了新的选择。CN105520945ACN105520945A权利要求书1/1页1.葫芦素或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶型或前体药物在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是预防或治疗TrkA激酶异常活化所致疾病、或抗皮肤瘙痒、或与NGF相关的疼痛或痛觉过敏的药物。3.根据权利要求1-2中任一项的用途，其特征在于：所述药物是预防、减轻或/和治疗皮肤病的药物。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述皮肤病是角质形成细胞的过度增殖导致的皮肤病。5.根据权利要求4的用途，其特征在于：所述皮肤病是银屑病、特异反应性皮炎、慢性湿疹、粉刺、毛发红糠疹、瘫痕疙瘩、肥厚性疤痕或皮肤瘤。6.根据权利要求2的用途，其特征在于：所述与NGF相关的疼痛是指神经病理性疼痛。7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述葫芦素选自葫芦素B、葫芦素E、葫芦素I中的一种或两种以上的组合。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述盐选自葫芦素的无机酸盐或有机酸盐。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述有机酸选自乙酸，丙酸，辛酸，癸酸，十二烷酸，羟基乙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，氨基酸，马来酸，羟基酸，甲基马来酸c，环己烷羧酸，金刚烷羧酸，苯甲酸酸，水杨酸，4氨基水杨酸，邻苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，肉桂酸，甲烷或乙烷磺酸磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1,5-萘二磺酸，2-甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，乙基硫酸，十二烷基硫酸的酸，N环己基氨基乙酸，N-甲基-N-乙基-N-丙基-氨基磺酸，或抗坏血酸。10.根据权利要求1～9任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物为外用制剂或口服制剂。11.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-10任一项所述的葫芦素或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。2CN105520945A说明书1/12页葫芦素在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途技术领域[0001]本发明涉及葫芦素或其衍生物的新用途。背景技术[0002]葫芦素(cucurbitacins)是从中药甜瓜蒂(苦丁香)中提取得到苦味或甜味的一类四环三萜类化合物，是治疗肝炎及肝癌的有效成分，包括葫芦素B、葫芦素E、葫芦素I等。它们具有共同的葫芦素母核结构，例如，葫芦素B、葫芦素E和葫芦素I结构分别如下所示：[0003][0004]在临床上，其制剂有葫芦素片剂，口服给药。其临床应用能较全面地改善慢性肝炎常见的症状和主要体征，用于治疗原发性肝癌，改善症状、消除肝痛、缩小瘤体、延长生存期、恢复体力等。但是由于其没有明确的作用靶点以及作用机制，故葫芦素的临床应用越来越受到限制。[0005]TrkA是NGF的受体酪氨酸激酶，TrkA在NGF作用下发生二聚化，使TrkA酪氨酸位点(Tyr)自磷酸化，包括Tyr490，Tyr674，Tyr675，Tyr751以及Tyr785，从而激活起胞内多条信号通路：Ras/Raf/Erk蛋白激酶通路，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)/Akt通路以及磷脂酶c(PLC-γ)(WehrmanT,HeX,RaabB,DukipattiA,BlauH,Garc