根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶抑制剂中的医用用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114732806A(43)申请公布日2022.07.12(21)申请号202210561887.6(22)申请日2022.05.23(71)申请人吉林大学地址130000吉林省长春市前进大街2699号(72)发明人王建锋吕红发邓旭明关键周永林邱家章冯海华吕强华(74)专利代理机构深圳众邦专利代理有限公司44545专利代理师李茂松(51)Int.Cl.A61K31/12(2006.01)A61P31/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶抑制剂中的医用用途(57)摘要本发明涉及根皮素在制备PPK1抑制剂中的应用，并通过MIC值测定试验、生长曲线试验、PPK1酶活性抑制试验、菌体polyP含量测定试验、过氧化氢刺激、热刺激和氨苄青霉素持留性试验及小鼠鲍曼不动杆菌感染模型验证根皮素能够通过抑制PPK1酶活性降低鲍曼不动杆菌过氧化氢、热刺激及氨苄青霉素刺激下的耐受能力，并且在体内具有良好的抗鲍曼不动杆菌感染效果。为鲍曼不动杆菌感染防治提供了新的途径和潜在先导化合物。CN114732806ACN114732806A权利要求书1/1页1.根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶抑制剂中的医用用途。2.如权利要求1所述的根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶抑制剂中的医用用途，其特征在于所述的医用用途是指根皮素抑制多聚磷酸盐激酶活性，降低鲍曼不动杆菌的致病性和持留性。3.如权利要求2所述的根皮素抑制多聚磷酸盐激酶活性，降低鲍曼不动杆菌的致病性和持留性，其特征在于所述的根皮素可以抑制鲍曼不动杆菌的菌体内多聚磷酸盐的合成，降低鲍曼不动杆菌对各种不良刺激的抵抗性和持留性，缓解鲍曼不动杆菌感染小鼠的病理性损伤。2CN114732806A说明书1/4页根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶抑制剂中的医用用途技术领域[0001]本发明公开了根皮素的一种新用途，进一步涉及根皮素在制备鲍曼不动杆菌多聚磷酸盐激酶(Polyphosphatekinase1,PPK1)抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。背景技术[0002]鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,A.baumannii)作为一种重要的人兽共患耐药性病原菌，可以引起人类和动物的多种致死性疾病。A.baumannii院内感染主要累及重症患者和免疫缺陷人群，可引起肺炎、血流感染、尿路感染和心内膜炎等多种疾病。尤其是A.baumannii耐药性持留菌的形成，常常导致复发性的且难以治疗的感染，严重威胁现有抗生素的疗效。[0003]抗生素治疗是应对A.baumannii感染的常规选择。但是，随着A.baumannii耐药性越演越烈，临床上可选择的抗生素药物屈指可数。2017年WHO公布的急需解决耐药性细菌中，其中耐碳青霉烯A.baumannii位居榜首。此外，A.baumannii表现较强的存活能力和持留性，能对抗各种不良环境应激，如抗生素、消毒剂、渗透压力、酸碱应激和氧化应激。有研究指出，PPK可催化细菌体内的ATP形成多聚磷酸盐(Polyphosphate，polyP)，而polyP参与细菌生物被膜形成、细菌运动能力、细菌持留性、抗生素敏感性、宿主细胞侵袭与黏附以及调节细菌对环境压力的适应性，如紫外照射、强氧化、缺氧高温和干燥等。因此通过抑制A.baumanniiPPK的活性，为A.baumannii感染防治提供新的途径和潜在先导化合物具有重要意义。发明内容[0004]本发明提供了一种根皮素在制备PPK1抑制剂中的医用用途，公开了根皮素能够抑制PPK1的活性，提供了一种可防治鲍曼不动杆菌感染的新靶点药物。[0005]本发明所述的根皮素，其分子式：C15H14O5，分子量：274.27。[0006]本发明通过PPK1酶活性抑制试验、生长曲线试验、polyP含量测定试验、过氧化氢和热刺激试验、氨苄青霉素持留性试验及A.baumannii感染小鼠肺炎模型试验等验证根皮素能够抑制PPK1的酶活性从而降低A.baumannii的持留及致病能力，试验所用A.baumannii为A.baumanniiATCC17978。[0007]本发明的积极效果在于：[0008]提供了根皮素在制备PPK1抑制剂中的新医用用途，公开了根皮素能够抑制PPK1的活性，从而降低A.baumannii的持留及致病能力。附图说明[0009]图1为本发明根皮素与A.baumannii野生型菌株(WT)，PPK1缺失菌株(Δppk1::3CN114732806A说明书2/4页Apr)和PPK1回补菌株(Δppk1::Apr/PJL02‑ppk1)生长曲线。[0010]图2为本发明根皮素对P