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(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102348708A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102348708A(43)申请公布日2012.02.08(21)申请号201080011450.0W·R·威尔森G-L·陆(22)申请日2010.03.11R·F·安德森H·H·李A·阿肖尔扎德赫(30)优先权数据5754902009.03.11NZ(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所5794582009.09.02NZ112475811702009.11.12NZ代理人黄革生林柏楠(85)PCT申请进入国家阶段日(51)Int.Cl.2011.09.13C07D471/04(2006.01)A61K31/519(2006.01)(86)PCT申请的申请数据C07D403/14(2006.01)PCT/NZ2010/0000402010.03.11A61K31/4178(2006.01)(87)PCT申请的公布数据A61P35/00(2006.01)WO2010/104406EN2010.09.16C07D405/14(2006.01)(71)申请人奥克兰联合服务有限公司A61K31/4709(2006.01)地址新西兰奥克兰C07D239/94(2006.01)A61K31/517(2006.01)(72)发明人J·B·斯梅勒A·V·帕特森C07D403/12(2006.01)M·P·海W·A·丹尼权利要求书17页说明书74页附图12页(54)发明名称激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途(57)摘要增殖性疾病例如癌症。本发明提供了新的前药化合物,其包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂的芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂,其中所述化合物携带正电荷。在优选的实施方案中,所述化合物为式I:其中,X是任何负电荷的平衡离子;R1是式-(CH2)nTr的基团,其中Tr是芳族硝基杂环或芳族硝基碳环,并且-(CH2)nTr作为还原性活化的可断裂触发剂起作用,n是0-6的整数;R2、R3和R4各自独立的选自叔胺激酶抑制剂(R2)(R3)(R4)N的脂肪族和芳族基团,或R2、R3和R4中的两者可形成激酶抑制剂的脂肪族或芳族杂环胺环,或R2、R3和R4中的一个可不存在,R2、R3和R4中的两个可形成激酶抑制剂的芳族杂环胺环。本发明的化合物可用于治疗CN1023487ACCNN110234870802348727A权利要求书1/17页1.包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂的化合物,所述化合物具有正电荷。2.权利要求1的化合物,其中所述触发剂在单电子还原水平断裂。3.权利要求1或2的化合物,其中所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮,所述触发剂与所述氮直接或间接相连形成四价氮。4.包含激酶抑制剂和芳族硝基杂环或芳族硝基碳环的可断裂触发剂的化合物,所述触发剂在单电子还原水平断裂,所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮,且触发剂直接或间接地连接该氮,形成四价氮。5.权利要求3或4的化合物,其中在触发剂断裂后,含有触发剂所连接的氮的激酶抑制剂完整释放。6.权利要求1至5任一项所述的化合物,其E(1)为相对于NHE为-0.6V至-0.2V。7.权利要求1至5任一项所述的化合物,其E(1)为相对于NHE为-0.5V至-0.3V。8.权利要求1至5任一项所述的化合物,其E(1)为相对于NHE为-0.35V至-0.45V。9.权利要求1至5任一项所述的化合物,其E(1)为相对于NHE为-0.4V至-0.45V。10.权利要求2至5任一项所述的化合物,其在单电子还原后的断裂速率常数为1至4000s-1。11.权利要求2至5任一项所述的化合物,其在单电子还原后的断裂速率常数为1至3000s-1。12.权利要求2至5任一项所述的化合物,其在单电子还原后的断裂速率常数为1至1500s-1。13.权利要求2至5任一项所述的化合物,其在单电子还原后的断裂速率常数为2至60s-1。14.权利要求2至5任一项所述的化合物,其在单电子还原后的断裂速率常数为20至60s-1。15.权利要求2至5任一项所述的化合物,其相对于NHE的E(1)为-0.2V至-0.6V,单电子还原后的断裂速率常数为1至4000s-1。16.权利要求2至5任一项所述的化合物,其相对于NHE的E(1)为-0.3V至-0.5V,单电子还原后的断裂速率常数为1至3000s-1。17.权利要求2至5任一项所述的化合物,其相对于NHE的E(1)为-0.3V至-0.5V,单电子还原后的断裂速率常数为1至1500s-1。18.权利要求2至5任一项所述的化合物,其相对于NHE的E(1)为-0.35V至-0.45V,单电子还原后的断裂速率常数为2至60s-1。19.权利要求2至5任一项所述的化合物,其相