甲基二磺隆的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109879817A(43)申请公布日2019.06.14(21)申请号201910206854.8(22)申请日2019.03.19(71)申请人扬州大学地址225009江苏省扬州市广陵区大学南路88号申请人江苏长青农化股份有限公司(72)发明人袁宇于国权吕良忠顾祁昕丁华平吴磊(74)专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司32224代理人刘艳艳董建林(51)Int.Cl.C07D239/52(2006.01)权利要求书3页说明书7页(54)发明名称甲基二磺隆的制备方法(57)摘要本发明涉及一种甲基二磺隆的制备方法，用4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯作为起始原料，首先和苄硫醇发生亲核取代反应，然后雷尼镍还原氢化，甲磺酰氯甲磺酰化，再进行氯气氯化，氨气氨化得到关键中间体2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，最后进行缩合得到目标产物甲基二磺隆，该路线反应过程条件温和，易于操作，适合于工业大生产，对环境污染较少，是一种较好的合成甲基二磺隆的新方法。CN109879817ACN109879817A权利要求书1/3页1.一种甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，包括：以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应，得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及雷尼镍作为还原剂条件下，发生还原反应，得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)；在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)中滴加甲磺酰氯，反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)；2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)经氯气氯化，然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)；最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。2.根据权利要求1所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下反应，得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)，反应式如下：步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及还原剂为雷尼镍的条件下，发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)，反应式：步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯，反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)，反应式：步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)，反应式：2CN109879817A权利要求书2/3页步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶在DBU的条件下得到甲基二磺隆(化合物6)，反应式：3.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～4；和/或，反应溶剂为DMF；和/或，通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件。4.根据权利要求3所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，碱性条件采用氢氧化钾溶液，氢氧化钾溶液的浓度选择为10～20％，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。5.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20％～80％；和/或，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为0.1～5MPa，反应温度为10～30℃，反应时间2～5个小时。6.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷；和/或，缚酸剂选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2；和/或，甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为0～10℃，滴加完毕后室温反应1～4个小时，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2。7.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤4)中，首先取代苄硫基为磺酰氯基团选择醋酸与水的混合液为反应溶剂，其中，醋酸与水的体积比例为3～8；氯气是在低温下通入，温度为0～10℃；和/或，氨化的反应溶剂为四氢呋喃，低温下通入氨气，温度为0～10℃。8.根据权