一种甲基二磺隆的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109897006A(43)申请公布日2019.06.18(21)申请号201910206872.6(22)申请日2019.03.19(71)申请人扬州大学地址225009江苏省扬州市大学南路88号申请人江苏长青农化股份有限公司(72)发明人袁宇顾祁昕吕良忠吴磊周鹏(74)专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司32224代理人刘艳艳董建林(51)Int.Cl.C07D239/52(2006.01)权利要求书4页说明书11页(54)发明名称一种甲基二磺隆的制备方法(57)摘要本发明涉及一种甲基二磺隆的制备方法，以对溴苯甲醛作为起始原料，首先发生硝化反应，然后和氰化亚铜反应，将溴取代为氰基，再和苄硫醇发生亲核取代反应，和盐酸羟胺反应得到肟中间体，肟用锌粉还原，接着甲磺酰氯甲磺酰化，浓碱水解氰基得到羧酸，羧酸酯化后再氯气氯化、氨气氨化得到中间体2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，最后进行偶联得到目标产物甲基二磺隆，该路线反应操作简便，对环境友好，产率较高，是一种新的较好的合成甲基二磺隆的方法。CN109897006ACN109897006A权利要求书1/4页1.一种甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，包括：以对溴苯甲醛作为起始原料，首先发生硝化反应，得4-溴-3-硝基苯甲醛；4-溴-3-硝基苯甲醛和氰化亚铜发生取代反应，得4-氰基-3-硝基苯甲醛；在碱性条件下，4-氰基-3-硝基苯甲醛和苄硫醇发生亲核取代反应，得2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈；2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈和盐酸羟胺反应，得到2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈；2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈用锌粉还原得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈；4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈用甲磺酰氯甲磺酰化，得N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺；N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺在碱性条件下，水解得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸；2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸与甲醇酯化反应后得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯；2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯经氯气氯化，氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺；最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。2.根据权利要求1所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1)以对溴苯甲醛为起始原料，加入硝酸钠和浓硫酸，发生硝化反应得到化合物2，反应式如下：步骤2)化合物2和氰化亚铜在DMF中回流，反应得到化合物3，反应式如下：步骤3)化合物3和苄硫醇在碱性条件下，发生亲核取代反应得到化合物4，反应式如下：步骤4)化合物4和盐酸羟胺在醇作溶剂的条件下反应得到化合物5，反应式如下：2CN109897006A权利要求书2/4页步骤5)化合物5在锌粉做还原剂的条件下，还原得到化合物6，反应式如下：步骤6)化合物6溶解在二氯甲烷中，低温下滴加甲磺酰氯反应得到化合物7，反应式如下：步骤7)化合物7在强碱性条件下，水解得到化合物8，反应式如下：步骤8)化合物8和甲醇发生酯化反应得到化合物9，反应式如下：步骤9)化合物9在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到化合物10，反应式如下：3CN109897006A权利要求书3/4页步骤10)化合物10和4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶在DBU的条件下得到化合物11，反应式如下：。3.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，硝酸钠和对溴苯甲醛的投料摩尔比为1～4，反应温度为10～40℃，投料顺序为先将浓硫酸与硝酸钠混合，然后加入对溴苯甲醛，反应时间1～4个小时。4.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，氰化亚铜与化合物2的投料摩尔比为1～3，溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为120～180℃，反应时间为1～5个小时。5.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，苄硫醇和化合物3的投料摩尔比为1～4，溶剂为DMF，滴加氢氧化钾溶液来提供碱性条件，氢氧化钾溶液的浓度选择为5～20％，氢氧化钾和化合物3的投料摩尔比为1～3，滴加温度为-5～15℃，反应时间为0.5～2.5个小时。6.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤4)中，盐酸羟胺与化合物4的投料摩尔比为1～3，反应溶剂选用乙醇或者甲醇，反应温度为25～60℃；反应中还加入缚酸剂，缚酸剂选用吡啶、三乙胺、氢氧化钾，缚酸剂与化合物4的投料摩尔比为1～4，反应时间为2～