一种芳基吡唑类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213329A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202111646241.X(22)申请日2021.12.29(71)申请人中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所地址730050甘肃省兰州市七里河区小西湖硷沟沿335号申请人常州齐晖药业有限公司(72)发明人张继瑜杨枭荣朱建民李冰王学成何小伟周绪正(74)专利代理机构北京睿智保诚专利代理事务所(普通合伙)11732代理人周新楣(51)Int.Cl.C07D231/38(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图3页(54)发明名称一种芳基吡唑类化合物的制备方法(57)摘要本发明属于化学药物合成技术领域。本发明提供了一种芳基吡唑类化合物的制备方法，将5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑、三氟乙酸酐、酸和溶剂混合进行水解反应，得到中间体2；将中间体2、N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛和溶剂混合进行缩合反应，得到中间体3；在保护气氛中，将中间体3、甲基三苯基磷盐、碱和溶剂混合进行叶立德反应，得到中间体4；在保护气氛中，将中间体4、二氟卡宾试剂、催化剂和溶剂混合进行环丙烷化反应，得到中间体5；将中间体5、酸和溶剂混合进行水解反应，即得所述芳基吡唑类化合物。本发明提供的制备方法简单，所有中间体以及最终产物均可以通过简单的重结晶获得高纯度的目标化合物，提高了工艺的应用性。CN114213329ACN114213329A权利要求书1/2页1.一种芳基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：(1)将5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑、三氟乙酸酐、酸和溶剂混合进行水解反应，得到中间体2；(2)将中间体2、N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛和溶剂混合进行缩合反应，得到中间体3；(3)在保护气氛中，将中间体3、甲基三苯基磷盐、碱和溶剂混合进行叶立德反应，得到中间体4；(4)在保护气氛中，将中间体4、二氟卡宾试剂、催化剂和溶剂混合进行环丙烷化反应，得到中间体5；(5)将中间体5、酸和溶剂混合进行水解反应，即得所述芳基吡唑类化合物；所述步骤(1)中5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑的结构如下：所述R为卤素、烷基、苯基、含氟烷基或氰基，所述R为单取代、双取代、三取代、四取代或五取代。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯甲酸；所述溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或1,4‑二氧六环；所述5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑和三氟乙酸酐的摩尔比为1：2～3.5；所述5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑和酸的摩尔比为1：2～3.5；所述5‑氨基‑3‑氰基‑1‑芳基吡唑和溶剂的摩尔体积比为1mol：1～1.2L。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水解反应的温度为20～110℃；所述水解反应的时间为1～1.5h。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、1,4‑二氧六环或二甲苯；所述中间体2和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1.2～2.0；所述中间体2和溶剂的摩尔体积比为1mol：2.4～2.6L。5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的温度为20～110℃，时间为3～4h。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲基三苯基磷盐为甲基三苯基溴化磷、甲基三苯基氯化磷或甲基三苯基碘化磷；所述碱为碳酸钾、丁基锂、叔丁醇钾、氢氧化钠、叔丁醇锂或叔丁醇钠；所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、1,4‑二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺；所述中间体3和甲基三苯基磷盐的摩尔比为1：1.5～2.0；所述中间体3和碱的摩尔比为1：1.5～2.0；2CN114213329A权利要求书2/2页所述中间体3和溶剂的摩尔体积比为1mol：9.2～9.8L。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中叶立德反应的温度为20～30℃，时间为2～3h。8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中二氟卡宾试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯、二氟氯乙酸钠、三氟甲基三甲基硅烷或三甲基硅烷基2‑(氟磺酰基)二氟乙酸酯；所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐、碘化锂、氟化钠或氟化钾；所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、1,4‑二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺；所述中间体4和二氟卡宾试剂的摩尔比为1：3～6；所述中间体4和催化剂的摩尔比为1：0.3～0.6；所述中间体4和溶剂的摩尔体积比为1mol：0.5～0.8L。9.如权利要求8所述的制备方法，其