多肽药物缓释微球制剂及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102688198A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102688198A(43)申请公布日2012.09.26(21)申请号201210203775.X(22)申请日2012.06.19(71)申请人广州帝奇医药技术有限公司地址510070广东省广州市先烈中路100号大院34号楼6B01(72)发明人刘锋曹付春(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人万志香(51)Int.Cl.A61K9/16(2006.01)A61K47/34(2006.01)A61K47/42(2006.01)A61K47/44(2006.01)权利要求书权利要求书2页2页说明书说明书1212页页附图附图55页(54)发明名称多肽药物缓释微球制剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种多肽药物缓释微球制剂及其制备方法，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸和保护剂、多肽药物共同溶解在有机溶剂中，形成完全均一的混合溶液，混合溶液加入到油相形成乳液。除去有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥，即得多肽药物缓释微球。本发明采取O/O法，杜绝了复乳法制备过程中药物向外水相扩散的问题，提高了药物包埋率，药物包埋率在60％～95％。生物活性多肽药物通过微球表面孔隙和随着微球的聚合物材料在体内降解缓慢释放出来，释放时间可长达数周至数月，体外释放试验结果表明释放符合近似零级释放。CN102689ACN102688198A权利要求书1/2页1.一种多肽药物缓释微球制剂，其特征在于，所述制剂主要包括可生物降解的高分子聚合物、多肽药物和保护剂，所述可生物降解的高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸或其改性修饰物中的一种或几种。2.一种权利要求1所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸溶于有机溶剂中，形成浓度为100～800mg/mL的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液或聚乳酸溶液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乙交酯∶丙交酯＝25∶75～90∶10，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为2000～65000；所述聚乳酸的分子量为4000～50000；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙酸、乙腈中的一种或几种；(2)分别按10～500mg/ml和10～200mg/ml的浓度，将多肽药物和保护剂溶于无菌水中，得到多肽药物溶液，所述保护剂为糖、糖醇类、蛋白类、高分子类、锌盐类稳定剂中的一种或几种；(3)按体积比为5～50∶1将步骤(1)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液或聚乳酸溶液与步骤(2)的多肽药物溶液混合，搅拌至形成均一、澄清、透明的混合液；(4)配制含0.5～5wt％稳定剂的油相，所述油相选自大豆油、花生油、玉米油、芝麻油、矿物油、二甲基硅油、棉籽油、橄榄油、椰子油、橘油、脂肪烃、环脂烃或芳香烃中的一种或几种；所述稳定剂选自卵磷脂、span80、span60、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸聚甘油酯中的一种或几种；(5)按体积比1∶2～50将步骤(3)的混合液与步骤(4)的油相均质形成乳液；(6)挥发步骤(5)的乳液除去有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥，即得多肽药物缓释微球制剂。3.根据权利要求2所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述多肽药物为艾塞那肽、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽、促黄体激素释放激素、降钙素、细胞因子、肿瘤坏死因子、生长激素、表皮生长因子、神经生长因子、干扰素、生长激素、酶、白细胞介素、促红细胞生长素、免疫球蛋白、抗体、集落刺激因子、胰岛素或上述多肽药物的类似物、衍生物、修饰物或药学可接受盐。4.根据权利要求3所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述多肽药物为艾塞那肽、利拉鲁肽或其药学上可接受盐。5.根据权利要求4所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸溶液的浓度为100～500mg/ml；所述步骤(2)中艾塞那肽或利拉鲁肽的浓度为50～200mg/ml；所述保护剂的浓度为50～100mg/ml。6.根据权利要求2-5任一项所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸溶液与多肽药物溶液的体积比为5～10∶1。7.根据权利要求2-5任一项所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中稳定剂的含量为0.5％～3wt％。8.根据权利要求2-5任一项所述的多肽药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中混合液与油相的体积比为1∶5～10。2CN102688198A权利要求书2/2页9.根据权利要求2-5任一项所述的多肽药物缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述保护剂为明胶、人血白蛋白、蔗