一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114712518A(43)申请公布日2022.07.08(21)申请号202210499375.1A61P35/00(2006.01)(22)申请日2022.05.09C08G65/333(2006.01)(71)申请人广州复锐西科生物医药科技有限公司地址510700广东省广州市黄埔区掬泉路3号广州国际企业孵化器D座614(72)发明人谷东东(74)专利代理机构北京高航知识产权代理有限公司11530专利代理师乔浩刚(51)Int.Cl.A61K47/36(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61K9/00(2006.01)A61K31/337(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法(57)摘要本发明提供一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域，所述药物缓释载体以聚乙二醇为亲水链、以超支化聚酯为骨架同时修饰多个N‑甲基苯丙氨酸为亲脂链的高分子载体，具体制备方法是以2,2‑二羟甲基丙酸为重复单元和起始原料，先取代接枝炔基，再与重复单元进行超支化反应，利用端基的多元羟基引入N‑甲基苯丙氨酸改性，最后再通过叠氮‑炔点击反应引入亲水聚乙二醇段，所述药物缓释载体对疏水性抗肿瘤药物具有良好的包覆和缓释作用。CN114712518ACN114712518A权利要求书1/2页1.一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、合成二羟甲基丙酸丙炔酯称取2,2‑二羟甲基丙酸并溶解在二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾催化，混合后升温至90‑100℃并保温搅拌混合0.5‑1h，保持搅拌条件并缓慢滴加溴丙炔，滴加完毕后继续搅拌反应60‑72h，反应完成后去除沉淀，滤液减压蒸去溶剂后加入二氯甲烷溶解，以饱和食盐水洗涤，有机相入硅胶柱层析分离，蒸去溶剂后得到产物A；S2、超支化将所述产物A与2,2‑二羟甲基丙酸混合后加热至熔，保温搅拌10‑30min，加入对甲苯磺酸催化，升温至130‑140℃并保温反应至无气泡溢出，将反应产物冷却至室温，得到产物B；S3、N‑甲基苯丙氨酸改性将所述产物B溶解在二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，在冰水浴中搅拌至均，在保护气氛下加入对硝基苯基氯甲酸酯，充分混合后在室温下搅拌反应6‑10h，过滤去除不溶物后，保持搅拌条件缓慢加入N‑甲基苯丙氨酸，在室温下搅拌反应6‑10h，反应产物依次以饱和食盐水和去离子水洗涤，无机盐干燥后得到产物C；S4、亲水改性在所述产物C中加入端叠氮基聚乙二醇，通过点击反应引入聚乙二醇亲水段，反应完成后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释载体。2.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述2,2‑二羟甲基丙酸与所述氢氧化钾、所述溴丙炔的质量比例为1：(0.45‑0.46)：(0.95‑0.98)。3.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述产物A与所述2,2‑二羟甲基丙酸、所述对甲苯磺酸的质量比例为10：(30‑40)：(0.1‑0.3)。4.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述产物B与所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述N‑甲基苯丙氨酸的质量比例为1：(1.4‑1.6)：(1.3‑1.4)。5.一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)制备所述药物缓释载体；(b)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释制剂。6.根据权利要求5所述的一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备所述药物缓释载体；(2)称取红磷并在水中研磨细化，分散后在180‑200℃下保温反应10‑12h，冷却后调节溶液pH至碱性，在冰水浴下进行超声处理，7000‑8000rpm离心10‑20min，上清液进行二次离心取沉淀，干燥；(3)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后加入壳聚糖接枝聚乙二醇，继续保温搅拌0.5‑1h，加入步骤(2)所述沉淀并分散，保持搅拌并逐滴滴加酸性的磷酸钙饱和溶液，继续搅拌0.5‑1h，分离沉淀，洗涤、干燥后制得所述药物缓释制剂；其中，所述缓释载体与所述被载药物、所述壳聚糖接枝聚乙二醇、所述沉淀、所述酸性2CN114712518A权利要求书2/2页的磷酸钙饱和溶液的质量比例为10：(0.5‑1.5)：(1‑2)：(0.1‑0.3)：(3‑5)。7.根据权利要求6所述的一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述超声处理条件为：超声功率300‑400