制备取代卟啉药物化合物和组合物的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110291060A(43)申请公布日2019.09.27(21)申请号201780086851.4I.斯帕索杰维奇C.A.李(22)申请日2017.12.19(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公(30)优先权数据司7200162/4367432016.12.20US代理人王颖煜黄登高(85)PCT国际申请进入国家阶段日(51)Int.Cl.2019.08.19C07B47/00(2006.01)C07D487/22(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2017/0672632017.12.19(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/118891EN2018.06.28(71)申请人杜克大学地址美国北卡罗来纳州申请人贝奥密美体合资有限公司(72)发明人I.巴蒂尼奇-哈伯勒A.托夫马斯彦Z.R.措利奇权利要求书7页说明书36页附图7页(54)发明名称制备取代卟啉药物化合物和组合物的方法(57)摘要本文记载了用于制备取代卟啉，包括Mn(III)邻位N-丁氧基乙基吡啶基卟啉的方法和中间体，以及包含所述取代卟啉，包括Mn(III)邻位N-丁氧基乙基吡啶基卟啉的组合物。在一些实施方案中，本发明的方法提供了一种具有特定百分比或产率（例如，至少80重量％、85重量％、90重量％或95重量％）的本发明化合物的组合物。CN110291060ACN110291060A权利要求书1/7页1.一种制备式001化合物的方法：其中X为阴离子（例如Cl、PF6、甲苯磺酸根、苯磺酸根、甲磺酸根等），该方法包括：(a)提供在pH为10至12（例如11）的水溶液中的式001-2化合物：然后(b)将MnCl2x4H2O合并至所述水溶液中以产生混合溶液；然后(c)氧化所述混合溶液，同时(d)监控并定期调节其pH以保持其pH为7.6或7.8与8.2或8.4之间（例如，保持pH为8），同时继续氧化所述混合溶液足以产生所述式001化合物的时间。2.权利要求1的方法，其中所述监控步骤在所述氧化步骤期间使用pH传感器或检测器接触所述混合溶液进行。3.权利要求1或2的方法，其中所述定期调节步骤通过当所述监控pH小于7.6或7.8时将碱加入所述混合溶液，和/或当所述监控pH大于8.2或8.4时将酸加入所述混合溶液进行。4.权利要求1至3的方法，其中所述提供所述式001-2化合物的步骤通过提供吡啶基卟啉的组合物进行，所述组合物在与其它不同的吡啶基卟啉的组合中包含所述式001-2化合物，其中，所述组合物中的所有吡啶基卟啉的至少80重量％、85重量％、90重量％或95重量％为所述式001-2化合物。5.权利要求1至4的方法，其中由所述式001-2化合物或所述包含所述式001-2化合物的组合物产生的所有锰吡啶基-卟啉的至少80重量％、85重量％、90重量％或95重量％为所述式001化合物。6.权利要求4或从属于权利要求4的权利要求5的方法，其中由所述方法产生的所有锰吡啶基-卟啉的不超过20重量％、15重量％、10重量％或5重量％由式(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viii)的化合物组成：2CN110291060A权利要求书2/7页其中X为如上文给出的阴离子。7.一种制备式001-2化合物的方法：其中X为阴离子（例如Cl、PF6），该方法包括以下步骤：(a)提供在含三正辛基胺(Oct3N)的极性非质子溶剂（例如，二甲基甲酰胺）的加热的溶液中的化合物H2T-2-PyP其中将所述加热的溶液除氧（例如，通过采用惰性气体如氮气或氩气喷雾）；然后(b)将所述加热的溶液与对甲苯磺酸2-丁氧基乙酯合并以产生液体混合物；(c)在升高的温度（例如，85至105℃）保持所述液体混合物足以在中间液体中产生中间产物（即，BMX-001-2-OTs）的时间（例如，45-60小时）；然后(d)任选地，将所述中间液体与絮凝剂（例如有机或无机絮凝剂，诸如粉末状纤维素（例如，SOLKAfloc））合并，使得该中间产物与该絮凝剂分离；3CN110291060A权利要求书3/7页（e）当存在时，将所述絮凝剂与所述中间液体分离（例如，通过过滤、沉降、离心或其组合），然后（f）用水性洗涤液洗涤所述絮凝剂以产生携带有所述中间反应产物的水溶液；和（g）将所述水溶液与所述阴离子的盐合并以产生所述式001-2化合物。8.权利要求7的方法，其中所述合并步骤(b)采用包含小于1重量％（相对于所述对甲苯磺酸2-丁氧基乙酯）的四氢呋喃(THF)的对甲苯磺酸2-丁氧基乙酯组合物进行。9.权利要求7或8的方法，其中所述三正辛基胺以相对于H2T-2-PyP过量约5至约25摩尔范围内的量被包括。10.一种药物组合物，