氟取代的卟啉化合物、包含其的药物组合物及其制备和使用方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111417400A(43)申请公布日2020.07.14(21)申请号201880077161.7(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司720(22)申请日2018.09.2601代理人童春媛梅黎(30)优先权数据62/5654362017.09.29US(51)Int.Cl.A61K33/32(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K31/409(2006.01)2020.05.28A61K31/555(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据C07D487/22(2006.01)PCT/US2018/0528262018.09.26(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/067523EN2019.04.04(71)申请人杜克大学地址美国北卡罗来纳州(72)发明人I.巴蒂尼-哈伯勒A.托夫马斯彦I.斯帕索耶维奇权利要求书4页说明书32页附图18页(54)发明名称氟取代的卟啉化合物、包含其的药物组合物及其制备和使用方法(57)摘要本文提供氟取代的卟啉化合物，诸如具有由式I表示的结构的那些：其中，R1是被至少1个氟取代的C1-C8烷基(例如，被1-17个氟原子取代的C1-C8烷基)；并且X是阴离子(例如，卤素离子(例如，氯离子等)、PF6、甲苯磺酸根、苯磺酸根和/或甲磺酸根)。本文还提供制备所述氟取代的卟啉化合物的方法、含有其的药物制剂及其使用CN111417400A方法。CN111417400A权利要求书1/4页1.一种式I的化合物，其中：R1是被至少1个氟取代的C1-C8烷基(例如，被1-17个氟原子取代的C1-C8烷基)；并且X是阴离子(例如，卤素离子(例如，氯离子等)、PF6、甲苯磺酸根、苯磺酸根和/或甲磺酸根)。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有由式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X表示的结构：2CN111417400A权利要求书2/4页3CN111417400A权利要求书3/4页或其中X是阴离子(例如，卤素离子(例如，氯离子等)、PF6、甲苯磺酸根、苯磺酸根和/或甲磺酸根)。3.一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的权利要求1或2的化合物，其中所述组合物中所有金属卟啉的至少90、91、92、93、94、95、96、97、98或99重量%由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的所述化合物组成。4.一种在受试者中抑制肿瘤生长和/或治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用肿瘤生长抑制和/或治疗有效量的权利要求1或2的化合物或权利要求3的组合物。5.权利要求4的方法，其还包括向所述受试者施用所述化合物与至少一种另外的剂和/或疗法的组合。6.权利要求5的方法，其中所述至少一种另外的剂和/或疗法包括施用抗坏血酸盐、放射疗法和/或化学疗法。7.权利要求5或6的方法，其中所述至少一种另外的剂和/或疗法包括施用抗坏血酸盐和放射疗法。8.权利要求6或7的方法，其中抗坏血酸盐以约0.1mg/kg至约5g/kg(例如，约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1g/kg至约2g/kg)的量施用到所述受试者。9.权利要求4至8中任一项的方法，其中所述受试者是人受试者。4CN111417400A权利要求书4/4页10.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。11.权利要求4至10中任一项的方法，其中所述化合物以约0.01mg/kg至约5mg/kg(例如，约0.05mg/kg至约1mg/kg或约0.1mg/kg至约0.5mg/kg)的量施用到所述受试者。12.一种在放射和/或化学疗法暴露期间和/或之后治疗和/或预防受试者中与放射和/或化学疗法暴露相关的一种或多种副作用的方法，所述方法包括：在放射和/或化学疗法暴露之前、期间和/或之后向所述受试者施用权利要求1或2的化合物或权利要求3的组合物以及任选地抗坏血酸盐。13.权利要求12的方法，其中所述化合物以约0.01mg/kg至约5mg/kg(例如，约0.05mg/kg至约1mg/kg或约0.1mg/kg至约0.5mg/kg)的量施用到所述受试者。14.权利要求12或13的方法，其中抗坏血酸盐以约0.1mg/kg至约5g/kg(例如，约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1g/kg至约2g/kg)的量施用到所述受试者。15.权利要求6至14中任一项的方法，其中在所述受试者暴露于放射和/或化学疗法之前约30分钟至约4天或约1小时至约48小时向所述受试者施用所述化合物和/或抗坏血酸盐。16.权利要求6至15中任一项的方法，其中在所述受试者暴露于放射和/或化学疗法期