蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103025740A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN103025740A(43)申请公布日2013.04.03(21)申请号201180029735.1代理人张平元(22)申请日2011.04.08(51)Int.Cl.(30)优先权数据C07D495/04(2006.01)61/324,8032010.04.16USA61K31/4365(2006.01)A61K31/444(2006.01)(85)PCT申请进入国家阶段日A61K31/496(2006.01)2012.12.17A61K31/5377(2006.01)(86)PCT申请的申请数据A61P27/02(2006.01)PCT/CA2011/0003902011.04.08(87)PCT申请的公布数据WO2011/127565EN2011.10.20(71)申请人梅特希尔基因公司地址加拿大魁北克省(72)发明人S.雷佩尔战莉洁S.W.克拉里奇F.雷佩尔F.高德特A.韦斯伯格(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105权利要求书权利要求书44页页说明书说明书3131页页(54)发明名称蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途(57)摘要本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其组合物。所述化合物用于治疗眼科疾病、障碍或病症的方法。所述化合物具有式(I)、(II)或(III)的结构，其中R=(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)。CN1032574ACN103025740A权利要求书1/4页1.化合物，其选自：2CN103025740A权利要求书2/4页及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其外消旋混合物与非外消旋混合物，非对映异构体和对映异构体。2.权利要求1的化合物，其中该化合物为3.权利要求1的化合物，其中该化合物为4.权利要求1的化合物，其中该化合物为5.权利要求1的化合物，其中该化合物为3CN103025740A权利要求书3/4页6.权利要求1的化合物，其中该化合物为7.权利要求1的化合物，其中该化合物为8.权利要求1的化合物，其中该化合物为9.权利要求1的化合物，其中该化合物为10.权利要求1的化合物，其中该化合物为11.权利要求1的化合物，其中该化合物为4CN103025740A权利要求书4/4页12.权利要求1的化合物，其中该化合物为13.组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物和可药用载体。14.一种治疗眼科疾病、障碍或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其组合物，其中所述眼科疾病、障碍或病症选自：(a)脉络膜的血管生成引起的疾病、障碍或病症，(b)糖尿病性视网膜病和(c)视网膜水肿。15.权利要求14的方法，其中所述眼科疾病、障碍或病症为年龄相关的黄斑变性。5CN103025740A说明书1/31页蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途[0001]发明背景[0002]相关申请[0003]本申请要求美国临时申请序列号61/324,803(2010年4月16日提交)的优先权。将上述参考申请的整个教导引入本文中作为参考。发明领域[0004]本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。具体地，本发明涉及以下化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而导致受体信号的抑制，例如导致VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的抑制。更具体地，本发明涉及一种治疗眼科疾病、障碍或病症的化合物、组合物和方法。[0005]现有技术的概述[0006]可以将酪氨酸激酶分类为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。受体类型酪氨酸激酶构成大约20个不同的亚家族。非受体类型酪氨酸激酶构成很多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受体酪氨酸激酶是大的跨细胞膜的酶，并且具有对生长因子的胞外结合区域、跨膜结构域和胞内部分，该胞内部分具有使蛋白中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶的功能，并因此影响细胞增殖。异常或不合适的蛋白激酶活性可以促进与这种异常激酶活性有关的疾病状态的产生。[0007]例如，酪氨酸激酶还促进眼科疾病、障碍和病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR))的病理。这种疾病所造成的失明与视网膜新生血管形成的异常有关。血管生成是某些正常生理过程(例如胚胎发生和伤口愈合)的重要组成部分，但异常的血管生成会促进一些病理障碍。新血管的形成是由生长因子(例如VEGF和HGF)调节的，所述生长因子活化受体酪氨酸激酶，引起信号传导途径的起始，导致血浆渗漏成为斑点，引起视力丧失。因此，激酶是治疗