抗EGFR抗体药物缀合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108884128A(43)申请公布日2018.11.23(21)申请号201780021663.3(74)专利代理机构北京林达刘知识产权代理事务所(普通(22)申请日2017.02.02合伙)11277代理人刘新宇李茂家(30)优先权数据62/290,3822016.02.02US(51)Int.Cl.C07K1/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07K7/00(2006.01)2018.09.29(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2017/0162642017.02.02(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/136581EN2017.08.10(71)申请人梅迪托普生物科学有限公司地址美国加利福尼亚州(72)发明人伊丽莎白·加迪纳C·D·杜米特鲁M·H·马托权利要求书2页说明书85页附图9页(54)发明名称抗EGFR抗体药物缀合物(57)摘要本公开涉及仅在中间位与中间位使能性抗体上的结合位点结合之后才可以活化的中间位-抗体共价结合形态。为此，本文中提供的是一种中间位，其工程化为在中间位上的一个或多个特定位置处包含光反应性官能团从而不干扰与中间位使能性抗体上的结合位点的特异性非共价分子相互作用，但是仍然允许并且增强共价键形成。本方法以其速度、准确性、一致性和简易性对于抗体-药物缀合物的开发具有明显的优势。CN108884128ACN108884128A权利要求书1/2页1.一种肽，其包含CQFDLSTRRLRC(SEQIDNO:1)或者包含具有一处或两处的氨基酸添加、缺失和/或取代的SEQIDNO:1的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含选自由Phe3、Leu5、Arg8、Arg9和/或Leu10组成的组的至少一个氨基酸残基的一处或多处的修饰，另外其中所述修饰包括引入用紫外光照射时可以形成共价键的光反应性官能团。2.一种肽，其包含CQFDLSTRRX1RC(SEQIDNO:7)或CQYNLSSRAX1KC(SEQIDNO:13)或者包含具有一处或两处的氨基酸添加、缺失和/或取代的SEQIDNO:7或13的氨基酸序列，其中X1包含用紫外光照射时可以形成共价键的光反应性官能团。3.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述序列在C-末端另外包含-GGGK。4.根据前述权利要求任一项所述的肽，其中所述肽是环状的。5.根据前述权利要求任一项所述的肽，其中X选自由L-2-氨基-4,4-重氮-戊酸、L-2-氨基-5,5-重氮-己酸、叠氮基-苯丙氨酸和对苯甲酰苯丙氨酸组成的组。6.根据前述权利要求任一项所述的肽，其另外包含一处或多处修饰，所述修饰选自头与尾环状内酰胺肽、线性肽、非天然氨基酸的引入、键的缩短或延长、和水合性的羰基官能性的引入中的一种或多种。7.一种非共价抗体-中间位复合物，其包括根据权利要求1至6任一项所述的肽和包含中间位使能性腔的抗体。8.一种抗体-中间位缀合物，其包括中间位、和包含中间位使能性腔的抗体，其中所述中间位的氨基酸的侧链共价键合至所述抗体，并且其中在所述抗体与所述中间位的氨基酸的侧链之间的共价键不是二硫键。9.根据权利要求8所述的抗体-中间位缀合物，其中所述中间位包含具有二硫桥的环状序列，并且其中在C1与C12之间的二硫桥比所述中间位的氨基酸2-11的大多数更靠近所述中间位使能性腔的入口。10.一种抗体-中间位缀合物，其包括环状中间位、和包含中间位使能性腔的抗体，所述环状中间位包含各序列在C1与C12之间具有二硫桥的CQFDLSTRRXRC(SEQIDNO:7)或CQYNLSSRAXKC(SEQIDNO:13)或者包含具有一处或两处的氨基酸添加、缺失和/或取代的SEQIDNO:7或13的氨基酸序列；其中所述中间位的氨基酸X的侧链共价键合至所述抗体，并且其中在C1与C12之间的二硫桥比所述中间位的氨基酸2-11的大多数更靠近所述中间位使能性腔的入口。11.一种抗体-中间位缀合物，其包括中间位、和包含中间位使能性腔的抗体，所述中间位包含具有一处或两处的氨基酸添加、缺失和/或取代的CQFDLSTRRXRC(SEQIDNO:7)或CQYNLSSRAXKC(SEQIDNO:13)的氨基酸序列；其中所述中间位的氨基酸X的侧链共价键合至所述抗体，并且其中在所述抗体与所述中间位的氨基酸的侧链之间的共价键不是二硫键。12.根据权利要求10或11所述的抗体-中间位缀合物，其中所述氨基酸X的侧链共价键合至所述抗体的氨基酸侧链。13.根据权利要求12所述的抗体-中间位缀合物，其中所述氨基酸X的侧链共价键合至所述抗体的骨架。14.根据权利要求10至13任一项所述的抗体-中间位缀合物，其中所述X的侧链经由接头-L-或-L-L-