抗-因子D抗体变体缀合物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108472382A(43)申请公布日2018.08.31(21)申请号201680077318.7贾斯廷·M·希尔惠特尼·沙茨德温特萨(22)申请日2016.10.27·门诺·凡卢克伦康帕涅(30)优先权数据(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任62/249,0202015.10.30US公司162/250,9652015.11.04US1021代理人吴小明柳春琦(85)PCT国际申请进入国家阶段日2018.06.29(51)Int.Cl.A61K47/60(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P27/02(2006.01)PCT/US2016/0591792016.10.27(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/075252EN2017.05.04(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人菲利普·E·哈斯权利要求书9页说明书81页罗伯特·F·凯利序列表108页附图63页(54)发明名称抗-因子D抗体变体缀合物及其用途(57)摘要本发明涉及包含一个或多个抗-因子D抗体变体的抗体-聚合物缀合物、它们的制备及其在制备用于治疗与过度的或不受控的补体激活有关的疾病或病症的组合物和药物的用途。CN108472382ACN108472382A权利要求书1/9页1.一种缀合物，所述缀合物包含与一个或多个多元醇共价连接的一个或多个抗-因子D抗体变体，其中：所述缀合物中的至少一个抗-因子D抗体变体包含在参比抗-因子D抗体的高变区(HVR)内的至少一个靶天冬氨酸(D或Asp)残基的置换，其中所述靶Asp残基被鉴定为倾向于异构化并且所述置换是Asp至谷氨酸(E或Glu)，并且其中当与所述参比抗-因子D抗体相比时，每个抗体变体显示改善的稳定性而不显著丧失因子D结合亲和力；并且所述多元醇是多臂多元醇。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述Asp残基在Asp-Xaa基序内，其中Xaa是Asp、Gly、His、Ser或Thr。3.根据权利要求2所述的缀合物，其中靶Asp残基是Asp-Asp基序中的第一个Asp。4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物中的至少一个抗体变体还包含丝氨酸(S或Ser)对参比抗-因子D抗体的HVR内的另外的至少一个Asp残基的置换，其中当与所述参比抗-因子D抗体相比时，所得抗体变体具有较低的负电荷并且展现改善的溶解性。5.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物中的至少一个抗体变体还包含对参比抗-因子D抗体的HVR内的具有脱酰胺倾向的天冬酰胺(N或Asn)残基的一个或多个Ser置换。6.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述参比抗-因子D抗体包含SEQIDNO:3的轻链可变结构域序列。7.根据权利要求6所述的缀合物，其中所述参比抗-因子D抗体还包含SEQIDNO:4的重链可变结构域序列。8.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述参比抗-因子D抗体包含SEQIDNO:1的轻链序列和SEQIDNO:2的重链序列。9.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述参比抗-因子D抗体包含SEQIDNO:1的轻链序列和选自由以下组成的组的重链序列：SEQIDNO:34-53和115。10.根据权利要求8或权利要求9所述的缀合物，其中所述缀合物中的至少一个抗体变体包含SEQIDNO:11的轻链HVR1(HVR-L1)序列和SEQIDNO:12的重链HVR2(HVR-H2)序列。11.根据权利要求10所述的缀合物，其中所述抗体变体还包含SEQIDNO:13的轻链HVR3(HVR-L3)序列。12.根据权利要求8或权利要求9所述的缀合物，其中所述缀合物中的至少一个抗体变体包含SEQIDNO:14的轻链HVR1(HVR-L1)序列和SEQIDNO:12的重链HVR2(HVR-H2)序列。13.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述抗体变体还包含SEQIDNO:15的重链HVR3(HVR-H3)序列。14.一种缀合物，所述缀合物包含与一个或多个多元醇共价连接的一个或多个抗-因子D抗体变体，其中：所述缀合物中的至少一个抗-因子D抗体变体包含参比抗-因子D抗体的HVR内的一个或多个位置处的置换，其中所述参比抗-因子D抗体包含：包含序列ITSTDIDDDMN(SEQIDNO:5)的轻链HVR-1，包含序列GGNTLRP(SEQIDNO:6)的轻链HVR-2，包含序列LQSDSLPYT(SEQIDNO:7)的轻链HVR-3，包含序列GYTFTNYGMN(SEQIDNO:8)的重链HVR-1，包含序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQIDNO:9)的重链HVR-2，和包含序列EGGVNN(SEQIDNO:10)的重2CN108