抗体药物缀合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109982720A(43)申请公布日2019.07.05(21)申请号201780071550.4(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所(22)申请日2017.11.2111247代理人沈晓书黄革生(30)优先权数据16200071.52016.11.22EP(51)Int.Cl.A61K47/68(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P35/00(2006.01)2019.05.20(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2017/0798692017.11.21(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/095891EN2018.05.31(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人G·H·M·范登霍夫S·特伦克尔权利要求书2页说明书19页附图12页(54)发明名称抗体药物缀合物(57)摘要本发明涉及包含抗体、三价铁和至少一种药物分子的抗体-药物缀合物，以及包含该抗体-药物缀合物的药物组合物。本发明还涉及抗体-药物缀合物在治疗疾病例如癌症中的用途。CN109982720ACN109982720A权利要求书1/2页1.抗体-药物缀合物，其包含抗体、至少一种与抗体结合的三价铁和至少一种与三价铁结合的药物分子。2.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中当抗体-药物缀合物在血液中时，药物分子不从抗体-药物缀合物释放。3.权利要求1或2的抗体-药物缀合物，其中当抗体-药物缀合物在细胞的内体隔室中时，药物分子从抗体-药物缀合物中释放。4.权利要求1至3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中至少两个药物分子与一个三价铁结合。5.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中所述缀合物中每个抗体的药物分子平均数至少为10。6.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中药物分子为抗癌剂。7.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中抗体能够结合肿瘤细胞上表达的抗原。8.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中药物分子包含结合三价铁的铁络合部分。9.权利要求1至7任一项的抗体-药物缀合物，其中药物分子偶联至结合三价铁的铁络合部分。10.权利要求8或9的抗体-药物缀合物，其中所述铁络合部分选自异羟肟酸部分、儿茶酚部分和羧酸部分。11.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，具有如下结构：Ab[-L1-Me(-L2-D)n]m，其中Ab为抗体，L1为第一连接体，Me为三价铁，L2为第二连接体或不存在，D为药物分子，m范围为1至10，并且n范围为1至3。12.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中如果三价铁被还原，则药物分子从三价铁中释放。13.上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物，其中药物分子在小于5的pH从三价铁中释放。14.上述权利要求中任一项的抗体-药物缀合物，其在pH8稳定。15.上述权利要求中任一项的抗体-药物缀合物，其在pH5稳定。16.药物组合物，其包含上述权利要求任一项的抗体-药物缀合物。17.权利要求1-15任一项的抗体-药物缀合物或权利要求16的药物组合物，其用于疗法。18.权利要求1-15任一项的抗体-药物缀合物或权利要求16的药物组合物，其用于治疗2CN109982720A权利要求书2/2页癌症。19.三价铁在防止或减少血液中药物分子从抗体-药物缀合物中释放的用途，其中三价铁被抗体和药物分子络合形成抗体-药物缀合物。20.权利要求18的用途，其中药物分子在细胞的内体隔室中从抗体-药物缀合物中释放。21.权利要求19或20的用途，其中抗体-药物缀合物是如权利要求1至15任一项中所定义的抗体-药物缀合物。22.权利要求1-15任一项的抗体-药物缀合物在防止或减少血液中药物分子从抗体-药物缀合物中释放的用途。23.防止或减少血液中药物分子从抗体-药物缀合物中释放的方法，该方法包括将三价铁与抗体和药物分子络合以形成抗体-药物缀合物。24.权利要求23的方法，其中抗体-药物缀合物是如权利要求1至15任一项中所定义的抗体-药物缀合物。3CN109982720A说明书1/19页抗体药物缀合物[0001]背景[0002]传统的癌症化学治疗通常伴随着对患者的全身毒性。靶向治疗方法寻求特异性地干扰对癌细胞增殖很重要的分子靶标和途径。这些靶标优先在胞内或在肿瘤细胞表面上表达。因此，靶向疗法提供了产生对肿瘤细胞具有选择性细胞毒性的活性剂的潜力，同时对宿主具有更低的毒性，导致更大的治疗指数。一种方法是开发在癌细胞中错误调节和/或超表达的酪氨酸激酶抑制剂。另一种靶向治疗方法是使用小分子选择性地结合肿瘤细胞表面以递送细胞毒性化合物(例如叶酸-长春花生物碱缀合物)。[0003]针对抗原癌细胞的单克隆抗体提供了一种替代的肿瘤选择性治疗方