一种芒柄花素衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113717141A(43)申请公布日2021.11.30(21)申请号202111068312.2(22)申请日2021.09.13(71)申请人云南大学地址650091云南省昆明市翠湖北路2号(72)发明人罗晓东王兆杰赵云丽闫晓君代智何英杰(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人王苗苗(51)Int.Cl.C07D311/36(2006.01)C07D405/04(2006.01)C07D407/04(2006.01)C07D498/04(2006.01)A61P19/10(2006.01)权利要求书3页说明书19页附图4页(54)发明名称一种芒柄花素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种芒柄花素衍生物及其制备方法和应用。本发明基于具有抗骨质疏松活性天然植物雌激素，提供了一类以芒柄花素为母核的衍生物；该衍生物对破骨细胞具有抑制活性，同时能促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，并激活成骨细胞骨形成能力；可以促进成骨细胞相关基因的表达，进而改善破骨和成骨的平衡；还能增加骨密度异常个体中的骨密度的水平，升高骨体积分数异常个体中的骨体积分数，调整骨表面积与骨体积比值异常个体中的骨表面积与骨体积比值，在制备预防或治疗成骨细胞异常引起的疾病或病症的药物中具有广阔的应用前景。CN113717141ACN113717141A权利要求书1/3页1.一种芒柄花素衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：式I中：R1为氢、羟基、乙酰氧基、C1‑12烷基或C1‑12烷氧基；R2为氢、羟基、乙酰氧基、C1‑12烷基或C1‑12烷氧基；R3为1‑吡咯烷基、(3‑甲基)吡啶烷基、C1‑3烷基‑吡啶基、(4‑乙酰基)‑哌嗪基、C1‑3烷基‑哌嗪基、C1‑3烷基‑4‑(乙酰基)哌嗪基、2‑(吲哚‑3‑基)乙胺基、甲酰基、C1‑3烷基‑苯乙胺基、C1‑3烷基‑苄胺基、C1‑3烷基‑氨基酸残基、氨基酸残基、N,N′‑双(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺基、3,4‑二羟基苄胺基、苯胺基、苄胺基、4‑氟‑苄胺基、4‑三氟甲基苯胺基、2‑(3,4‑二羟基苯基)乙胺基、异丙胺基、环己胺基、2‑呋喃甲胺基、正丁基氨基、2‑羟基乙胺基、3‑羧基丙胺基、2‑氨基‑4‑甲酸苯胺基、2‑氯‑4‑硝基苯胺基、1,4‑丁二胺基、脲基、N‑(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺基或C1‑3烷基‑二(C1‑12烷基)‑氨基；其中所述C1‑3烷基‑氨基酸残基中的氨基酸残基通过N‑C键与母核连接；或，R2和R3连接形成恶嗪环状结构，此时所述芒柄花素衍生物具有式II所示结构：式II中：R4为C1‑3烷基‑苄基、苄基、苯基、C1‑3烷基‑苯乙基、4‑氟苄基、3,4‑二羟基苄基、2‑(吲哚‑3‑基)乙基、2‑(3,4‑二羟基苯基)乙基、环己基、2‑呋喃甲基、异丙基、2‑氨基‑4‑甲酸苯基、2‑吡啶基、4‑硝基‑2‑氯苯基、4‑(三氟甲基)苯基、3‑羧基丙基、正丙基、正丁基、2‑羟基乙基、C1‑3烷基‑二(C1‑12烷基)、1‑氨基‑4,9‑二氮十二烷基或1‑氨基‑5‑氮辛烷。2.根据权利要求1所述的芒柄花素衍生物，其特征在于，所述R1为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基。3.根据权利要求1所述的芒柄花素衍生物，其特征在于，所述R2为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基。4.根据权利要求1～3任意一项所述的芒柄花素衍生物，其特征在于，所述芒柄花素衍生物具有式I‑1、I‑2、II‑1或II‑2所示结构：2CN113717141A权利要求书2/3页式I‑1和式I‑2中，R3的种类和权利要求1中相同，式II‑1和式II‑2：R4的种类和权利要求1中相同。5.权利要求1～4任意一项所述芒柄花素衍生物的制备方法，其特征在于，当所述芒柄花素衍生物具有式I所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：将具有式a所示结构的化合物、甲醛和第一氨基化合物混合进行反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述具有式a所示结构的化合物、甲醛和第一胺类化合物的摩尔比为1:1:1；所述第一胺类化合物的结构中包括伯胺基团或仲胺基团以及R3基团；当所述芒柄花素衍生物具有式II所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：将具有式b所示结构的化合物、甲醛和第二氨基化合物混合进行反应，得到具有式II所示结构的芒柄花素衍生物；所述具有式b所示结构的化合物、甲醛和第二氨基化合物的摩尔比为1:2:1；所述第二氨基化合物中的结构中包括伯胺基团以及R4基团；3CN113717141A权利要求书3/3页所述式a、式b中的R1、R2基团与式I中一致。6.权利要求1～4任意一项所述芒柄花素衍生物或权利要求5所述制备方法制备的芒柄花素衍生物在制备预防或治疗成骨细胞异常引起的疾病