一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113845549A(43)申请公布日2021.12.28(21)申请号202111129373.5(22)申请日2021.09.26(71)申请人广州鲁比生物科技有限公司地址510000广东省广州市番禺区小谷围街外环东路280号广东药科大学院系一号楼101-3室(72)发明人周淑媛(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人霍苗(51)Int.Cl.C07F15/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61K31/555(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图3页(54)发明名称一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种芒柄花黄素衍生物，具有式Ⅰ所示结构。本发明中利用多吡啶钌配合物优异的反应性、成像能力、结合能力和氧化还原能力以及良好的抗肿瘤活性，在芒柄花黄素上引入所述多吡啶钌配合物，对芒柄花黄素进行结构上的修饰，进一步提高了其抗肿瘤活性；CN113845549ACN113845549A权利要求书1/2页1.一种芒柄花黄素衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：其中，为R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。2.如权利要求1所述的芒柄花黄素衍生物，其特征在于，所述R为烷基、取代烷基或烷氧基。3.如权利要求1或2所述的芒柄花黄素衍生物，其特征在于，所述烷基为C1～3的烷基；所述取代烷基为卤素取代的C1～3烷基；所述烷氧基为C1～3烷氧基。4.如权利要求1所述的芒柄花黄素衍生物，其特征在于，所述芒柄花黄素衍生物为：5.权利要求1～4任一项所述芒柄花黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步2CN113845549A权利要求书2/2页骤：将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂混合，进行取代反应，得到所述芒柄花黄素衍生物；所述芒柄花黄素具有式Ⅱ所示结构，所述钌配合物具有式Ⅲ所示结构：其中，为R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述芒柄花黄素和钌配合物的摩尔比为(1～2)：1。7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在微波加热的条件下进行；所述微波加热的温度为45～90℃，时间为20～50min。8.如权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应完成后，还包括依次进行的析晶和纯化；所述析晶采用的析晶剂为高氯酸钠。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化的方式为柱层析分离纯化；所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱；洗脱剂为乙腈和甲苯的混合物；所述乙腈和甲苯的体积比为(1～2)：1。10.权利要求1～4任一项所述芒柄花黄素衍生物或权利要求5～9任一项所述制备方法制备得到的芒柄花黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物包括抗A549药物、抗HepG2药物、抗U87药物或抗MCF‑7药物。3CN113845549A说明书1/12页一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用。背景技术[0002]芒柄花黄素是主要从红车轴草、苦参和黄芪等植物中分离得到的活性异黄酮之一，已经被证实具有抗炎、抗癌和抗氧化的特性。而近年来，芒柄花黄素的抗癌活性得到了广泛的研究，其已经被证明对多种癌细胞有抗癌作用，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌和肺癌等。研究表明，芒柄花黄素可调控多种分子信号通路，包括癌细胞的增殖、细胞周期调控、细胞凋亡、血管生成和转移等，在体外对不同的癌细胞有良好的抗癌潜力。此外，芒柄花黄素在体内研究中也能有效抑制肿瘤生长。不同类型的肿瘤已经被证实被芒柄花黄素抑制，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等、芒柄花黄素在抑制异种移植瘤的生长的同时，还可以抑制肿瘤的侵袭性和血管的生成。因此，其在癌症化疗领域有广泛的研究前景。[0003]然而，虽然芒柄花黄素虽然具有一定的抗肿瘤活性，但是与其他异黄酮类化合物相比，其抗肿瘤活性较弱。因此与芒柄花黄素相比，芒柄花黄素的生物活性衍生物在抗肿瘤活性方面更为有效，或者至少具有相当的效力，同时还能够更进一步的降低药物毒性。例如，Hu等人(Kun,H.U.；Hua‑Jin,X.U.Synthesisandantitumoractivityofnitrogenmustardderivativesofformononetin.JournalofChinaPharmaceuticalUniversity54,175‑187.)通过在芒柄花黄素的3'位引入氮芥可以增