阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108623520A(43)申请公布日2018.10.09(21)申请号201710155798.0(22)申请日2017.03.16(71)申请人重庆医药工业研究院有限责任公司地址400061重庆市南岸区涂山路565号(72)发明人全继平邹益品刘勇詹晓勇唐远富邹春兰周雪梅姜芳袁珂曾巧(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种制备阿立哌唑缩醛月桂酸酯即（7-（4-（4-（2,3二氯苯基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2-氧-3,4-二氢喹啉-1（2H）-基）甲基月桂酸酯的方法，该方法采用月桂酸酰氯代替月桂酸酐，经4-二甲氨基吡啶催化，不但可以提高收率，减少副产物的生成，提高产品纯度，还可以缩短反应时间，操作简便，降低成本，适合工业化生产。CN108623520ACN108623520A权利要求书1/1页1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，包括：将含有羟甲基阿立哌唑（式II化合物）、月桂酸酰氯、催化剂、缚酸剂和溶剂的混合物在一定温度下反应，得到式Ⅰ化合物，其特征在于：所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和氮甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，优选为三乙胺。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：投料摩尔配比是羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:1~5:1~10:0.05~5，优选羟甲基阿立哌唑:月桂酸酰氯:缚酸剂:催化剂=1:3:5:0.2。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈，优选为二氯甲烷。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度是-20℃至回流温度，优选为15~20℃。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间是0.5~5小时，优选为1.5小时。2CN108623520A说明书1/3页阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种制备阿立哌唑缩醛月桂酸酯即(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2-氧-3,4二氢喹啉-1(2H)-基)甲基月桂酸酯的方法。背景技术[0002]现代社会生活节奏越来越快，各种压力与心理刺激处处存在，一旦超过人的心理承受极限，就会出现精神和躯体症状，形成心理疾病。当机体受到内、外有害刺激使脑功能失调或精神活动完整性和统一性受到破坏，就会表现为精神疾病。在精神疾病的临床治疗中，精神药物的应用目前被认为是既简单、安全、比较有效的治疗方法。[0003]日本OtsukaPharmaceutical公司开发的阿立哌唑，于2002年11月在美国上市，作为在精神分裂症、双相障碍、抑郁症和其它CNS疾病的治疗中有用的非典型抗精神病药物。其临床疗效得到高度认可。但是许多精神疾病患者对服用药物的依从性很差。而患者对药物治疗依从性的好与坏直接影响到疾病的预后效果。鉴于精神疾病患者的认知能力较差，临床上经常出现患者抗拒服药的现象。[0004]2015年10月，FDA批准了Alkermes公司的阿立哌唑的月桂酸衍生物aripiprazolelauroxil上市，用于治疗长效精神病药。阿立哌唑缩醛月桂酸酯是阿立哌唑的前药，通过“缓释”制剂技术，达到每月给药一次的长效药物。有效缓解上述患者用药依从性问题，其具有以下化学结构：。[0005]目前，已有文献资料报道了式Ⅰ化合物的制备方法。[0006]PCT专利WO2010151689描述了一种式Ⅰ化合物的制备方法，如下反应式：该方法以羟甲基阿立哌唑为原料，三乙胺作为敷酸剂与月桂酸酐在溶剂四氢呋喃中60℃反应16h，经后处理再通过柱层析纯化、盐析结晶得到式Ⅰ化合物。该方法由于反应条件选择不佳，原料转化率很低，后处理过程繁琐、且需要柱层析纯化后再盐析结晶，收率报道仅21%。[0007]由上可知，现有的式Ⅰ化合物制备技术中，一则存在反应条件不佳原料转化率低的3CN108623520A说明书2/3页问题；二则存在后处理操作繁琐、需要使用柱层析纯化等不利于工业化生产等问题，因此，有必要对式Ⅰ化合物的制备工艺进行进一步的改进。在对该工艺的改进过程中，本发明人惊奇地的发现，使用月桂酸酰氯代替月桂酸酐，经4-二甲氨基吡啶催化，在三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷作为溶剂条件下，反应时间缩短至1~2小时，反应转化率到达95%以上，后处理简便，经重结晶后即得符合要求产品。为此，本发明人提供了一种高效高质易操作的工业化制备(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-