一种月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114685367A(43)申请公布日2022.07.01(21)申请号202011613344.1(22)申请日2020.12.30(71)申请人上海现代药物制剂工程研究中心有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区哈雷路1111号申请人上海医药工业研究院(72)发明人何军王哲烽王君吉益兵杨亚妮刘俊峰李钦张薇薇卞玮赵源张久惠谢东风高强苏可怡(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283专利代理师王卫彬陈卓(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法(57)摘要本发明公开了一种月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法。该方法包括以下步骤：在碱性试剂和催化剂作用下，将阿立哌唑和氯甲基月桂酸酯在四氢呋喃中进行如下式的取代反应，得到月桂酰氧甲基阿立哌唑；所述的取代反应的温度为5‑35℃。本发明的制备方法具有以下一个或多个优势：收率高、重现性良好、反应条件温和、后处理简单以及生产成本低，适合工业化生产。CN114685367ACN114685367A权利要求书1/2页1.一种月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其包括以下步骤：在碱性试剂和催化剂作用下，将阿立哌唑和氯甲基月桂酸酯在四氢呋喃中进行如下式的取代反应，得到月桂酰氧甲基阿立哌唑；所述的取代反应的温度为5‑35℃；2.如权利要求1所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的氯甲基月桂酸酯与所述的阿立哌唑的摩尔比为1.5:1‑4.0:1；和/或，所述的取代反应中，所述的碱性试剂为NaH；和/或，所述的取代反应中，所述的碱性试剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1‑4.0:1；和/或，所述的取代反应中，所述的催化剂为碱金属碘盐；和/或，所述的取代反应中，所述的催化剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为0.11:1‑0.27:1；和/或，所述的取代反应中，所述的四氢呋喃与所述的阿立哌唑的体积质量比为11.0‑21.0ml/g；和/或，所述的取代反应的温度为26‑31℃。3.如权利要求2所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的氯甲基月桂酸酯与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1‑3.0:1；和/或，所述的取代反应中，所述的碱性试剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1、3.0:1、3.2:1或4.0:1；和/或，所述的取代反应中，所述的催化剂为KI或NaI；和/或，所述的取代反应中，所述的催化剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为0.11:1或0.27:1；和/或，所述的取代反应中，所述的四氢呋喃与所述的阿立哌唑的体积质量比为11.0‑16.0ml/g、16.0‑20.0ml/g或20.0‑21.0ml/g；和/或，所述的取代反应的温度为26℃、28℃、29℃或31℃。4.如权利要求3所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的氯甲基月桂酸酯与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0；和/或，所述的取代反应中，所述的四氢呋喃与所述的阿立哌唑的体积质量比为11.0ml/g、16.0ml/g、20.0ml/g、21.0ml/g；和/或，所述的取代反应中，所述的催化剂为KI。5.如权利要求1‑4任一项所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的后处理包括以下步骤：淬灭、盐洗、浓缩和重结晶；较佳地，所述的后处理不包括柱层析步骤；所述的重结晶中所用的溶剂为丙酮。2CN114685367A权利要求书2/2页6.如权利要求1所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，将所述的氯甲基月桂酸酯的四氢呋喃溶液滴加到含有所述的碱性试剂、所述的催化剂和所述的阿立哌唑的四氢呋喃溶液中，所述的滴加的温度为5‑35℃。7.如权利要求6所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的滴加的温度为5‑25℃。8.如权利要求1所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的碱性试剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1‑4.0:1；所述的反应温度为26‑31℃。9.如权利要求1所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，所述的碱性试剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1‑4.0:1；所述的取代反应中，所述的氯甲基月桂酸酯与所述的阿立哌唑的摩尔比为2.0:1‑3.0:1；所述的反应温度为26‑31℃。10.如权利要求1所述的月桂酰氧甲基阿立哌唑的制备方法，其特征在于，将所述的氯甲基月桂酸酯的四氢呋喃溶液滴加到含有所述的碱性试剂、所述的催化剂和所述的阿立哌唑的四氢呋喃溶液中；所述的滴加的温度为5‑25℃；所述的碱性试剂为碱金属碘盐；所述的碱性试剂与所述的阿立哌唑的摩尔比为