一种阿立哌唑的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110128336A(43)申请公布日2019.08.16(21)申请号201910498357.X(22)申请日2019.06.10(71)申请人岳阳新华达制药有限公司地址414000湖南省岳阳市经济技术开发区乌江桥(72)发明人郭凌云符兆林舒森周军(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人罗满(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称一种阿立哌唑的制备方法(57)摘要本申请公开了一种阿立哌唑的制备方法，包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4-二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。本申请提供的方法，工艺原料易得，路线简短，可获得高纯的目标产物，与现有技术方法比，优化了工艺条件，降低了生产成本，产品质量好，收率高，有利于工业化生产。CN110128336ACN110128336A权利要求书1/1页1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4-二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐具体为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪硫酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪乙酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氢溴酸盐中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂具体为甲醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述极性溶剂的体积用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐的质量的3-20倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂具体为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一加热的温度为40-80℃；和/或，所述第一加热的时间为6-15h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱极性溶剂具体为石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；和/或，所述弱极性溶剂的体积用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐的质量的1-10倍。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无水醇具体为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，正丁醇、叔丁醇中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇碱具体为甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的任意一种或多种；和/或，所述醇碱的用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐的1-4倍当量。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二加热的温度为40-80℃；和/或，所述第一加热的时间为2-8h。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用醇-水混合溶液进行重结晶。2CN110128336A说明书1/6页一种阿立哌唑的制备方法技术领域[0001]本申请涉及医药技术领域，特别是涉及一种阿立哌唑的制备方法。背景技术[0002]阿立哌唑属于第二代抗精神病药物，由日本Otsuka公司1988年研制，2002年在美国首次上市。与传统药物相比，阿立哌唑具有疗效好、不良反应少等优点。EP367141公开了制备阿立哌唑及其衍生化合物的方法，其以7-羟基-3,4-二氢喹诺酮为起始物料，与1,4-二溴丁烷加成反应得到中间产物，再将中间产物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪缩合制得阿立哌唑。该路线制备的中间产物含有较多的双加成杂质，所得阿立哌唑需经多次重结晶纯化方可获得药用级的纯度，工序繁琐，总收率低，不利于工业化生产。发明内容[0003]为解决上述技术问题，本发明的目的为提供一种阿立哌唑的制备方法；本发明阿立哌唑的制备方法，针对原有