一种头孢噻呋中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108623617A(43)申请公布日2018.10.09(21)申请号201710172730.3(22)申请日2017.03.22(71)申请人蒋辉地址641100四川省内江市东新区东兴大道1668号金山城B-12-101申请人正大天晴药业集团股份有限公司(72)发明人蒋辉(51)Int.Cl.C07D501/18(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种头孢噻呋中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种头孢噻呋中间体的制备方法。该方法使用羟甲基-7-氨基头孢烷酸与硫脲反应生成巯甲基-7-氨基头孢烷酸，在精制或不精制情况下，后与糠酰氯在不同溶剂中加入有机碱，通过酯化作用，最后脱色，调pH处理得到头孢呋酸。上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，收率高，成本低，易操作，易于工业化生产。CN108623617ACN108623617A权利要求书1/1页1.一种头孢呋酸的制备方法，包含如下步骤：步骤A：将硫脲加入到有一定量非质子性极性溶剂的反应瓶中，搅拌溶解，加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和有机强酸，反应混合物回流1～2小时，加入碱溶液，再回流4～6小时，用稀盐酸溶液调溶液pH值至强酸性，用有机溶剂萃取反应混合物，合并有机相洗涤并干燥，吸附剂吸附后过滤，滤液浓缩备用；步骤B：步骤A制得的浓缩滤液，在冰盐浴下缓慢加入有机碱和糠酰氯，滴加完后保持低温反应30分钟，后升温、回流，反应完全后，加入适量活性炭脱色，抽滤，滤液降温至0℃～15℃，加水，搅拌下加入浓氨水调溶液pH值至弱酸性，抽滤，固体用水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体头孢呋酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的非质子性极性溶剂可选自甲醇、四氢呋喃、DMF、二甲基亚砜、乙腈、苯乙腈，优选自四氢呋喃、DMF、二甲基亚砜、乙腈，最优选为乙腈。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的碱溶液可选自NaOH水溶液、KOH水溶液，优选为5％～30％的NaOH水溶液。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述强酸性是指pH值为1～3，优选pH值为1～2。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述吸附剂可选自活性炭、硅藻土，优选为硅藻土。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷，优选为乙酸乙酯。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中硫脲与羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2，优选的摩尔比为1.1。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的有机强酸可选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸二水合物、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸，优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸二水合物，最优选对甲苯磺酸一水合物。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中有机强酸与羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2，优选的摩尔比为1。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中干燥剂可选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙，优选为无水硫酸镁。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B所述的有机碱可选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B所述的糠酰氯与巯甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.5，优选为1～1.2。13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B所述的浓氨水调溶液pH值至弱酸性，其中弱酸性为3<pH<7，优选3<pH<6，最优选pH值为3.5～4.5。2CN108623617A说明书1/4页一种头孢噻呋中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种兽用抗生素的制备，特别涉及一种头孢噻呋合成中间体的制备方法。背景技术[0002]头孢噻呋(Ceftiofur)是由法玛西亚-普强公司(Pharmacia&Upjohn)开发，第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。由于其抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低等优点，在世界各地广泛应用于牛、羊、猪、犬、鸡等细菌性疾病治疗。[0003]头孢噻呋的合成现在主要是采用活性硫酯法，以2-呋喃甲硫羟酸与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸。其中7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸即头