制备IDO抑制剂EPACADOSTAT的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108779086A(43)申请公布日2018.11.09(21)申请号201680079388.6(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通(22)申请日2016.11.17合伙)11201代理人赵天月(30)优先权数据15/001,4842016.01.20US(51)Int.Cl.C07D271/08(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2018.07.18(86)PCT国际申请的申请数据PCT/CN2016/1063052016.11.17(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/124822EN2017.07.27(71)申请人许勇地址广东省广州市广州国际生物岛3期2栋第102单元申请人黄璐(72)发明人许勇黄璐权利要求书3页说明书13页(54)发明名称制备IDO抑制剂EPACADOSTAT的方法(57)摘要本发明提供了制备IDO抑制剂epacadostat的新方法。整个反应路线简单、易于控制、收率高。CN108779086ACN108779086A权利要求书1/3页1.一种制备式1的epacadostat的方法，包括：(1)使式2化合物与亚硝酸钠和盐酸羟胺接触，得到式3化合物；(2)使式3化合物与式4化合物接触，得到式5化合物；(3)使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑接触，得到式6化合物；(4)使式6化合物与乙烯亚胺接触，得到式7化合物；(5)使式7化合物与式8化合物接触，得到式9化合物；和(6)使式9化合物与氢氧化钠接触，得到式1的epacadostat；2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)包括：(1-1)在约10℃条件下将式2化合物和亚硝酸钠溶于水中，在低于15℃的温度条件下向所得混合物中加入浓盐酸以获得第一混合物，并在室温条件下搅拌第一混合物约1小时至约3小时；(1-2)向第一混合物中加入盐酸羟胺得到第二混合物，并搅拌第二混合物约1小时；(1-3)将第二混合物在回流温度下加热约1小时至约3小时，然后将第二混合物的温度冷却至室温条件下，接着通过加入NaOH溶液将第二混合物的pH调节至7左右；(1-4)将步骤(1-3)的所得反应产物离心以获得第一沉淀物；(1-5)通过加热将第一沉淀物溶解在水、乙酸和盐酸的混合物中，并且在约-10℃至约10℃的温度范围内将亚硝酸钠水溶液加入到所得混合物中以获得第三混合物，并将第三混合物在室温条件下搅拌约1小时至约3小时以获得第二沉淀物；(1-6)将第二沉淀物溶解在乙酸乙酯中以获得第四混合物；2CN108779086A权利要求书2/3页(1-7)通过干燥和浓缩第四混合物的有机相获得油性物质；(1-8)将油状物质溶解在甲基叔丁基醚中，得到第五混合物，并将第五混合物用活性炭脱色；(1-9)将步骤(1-8)的所得反应产物浓缩以获得式3化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：(1.95-2.1):(2.8-3.1)。4.根据权利要求3所述的方法，其中式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：1.99:3。5.根据权利要求1所述的方法，其中式3化合物在回流条件下与式4化合物在乙醇中接触反应。6.根据权利要求5所述的方法，其中式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：(2-3.5)。7.根据权利要求6所述的方法，其中式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：2.99。8.根据权利要求1所述的方法，其中，在约60℃至约70℃的温度条件下使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑在乙酸乙酯中接触反应约1小时至约3小时。9.根据权利要求8所述的方法，其中式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：(1-1.5)。10.根据权利要求9所述的方法，其中式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：1.11。11.根据权利要求1所述的方法，其中，在约-10℃至约5℃的温度条件下使式6化合物与乙烯亚胺在丙酮中接触反应约1小时至约3小时。12.根据权利要求11所述的方法，其中式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：(1-1.3)。13.根据权利要求12所述的方法，其中式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：1.05。14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(5)包括：(5-1)在约120℃至约140℃的温度条件下，将式7化合物与式8化合物在三乙胺中用微波辐射接触约15分钟至约1小时以获得第六混合物；(5-2)将第六混合物的温度冷却至室温，向第六混合物中加入乙酸乙酯，得到第七混合物；(5-3)采用HCl水溶液洗涤第七混合物的有机相，用无水硫酸钠脱水第七混合物的有机相，然后浓缩第七混合物的有机相得到式9化合物。15.根据权利要求14所述的