一种无水氨茶碱的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108794476A(43)申请公布日2018.11.13(21)申请号201810736487.8(22)申请日2018.07.06(71)申请人山东新华制药股份有限公司地址255086山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区(72)发明人张富强常森易晓清(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D473/08(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种无水氨茶碱的制备工艺(57)摘要本发明涉及一种无水氨茶碱新的制备工艺的研究，属于药物合成技术领域；本发明提供了一种无水氨茶碱的制备工艺：将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱；本发明的目的是提供一种无水氨茶碱的制备工艺，提高无水氨茶碱质量及收率；本发明得到的无水氨茶碱质量好，收率高；反应操作比较简单，没有废水，回收溶剂可以回收套用；本发明所用溶剂为常用溶剂，不会污染环境。CN108794476ACN108794476A权利要求书1/1页1.一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，然后升温至回流，保温反应后，冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。2.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈中的一种；有机溶剂与茶碱的体积质量比为5～15：1；茶碱：乙二胺摩尔比＝1:0.5～1.5。3.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：有机溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯与茶碱的体积质量比为10：1；茶碱：乙二胺摩尔比＝1:1。4.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：加入乙二胺的温度为20～60℃；回流反应时间1～3h；冰浴冷却析晶温度为5～15℃；保温冷却析晶1～3h；干燥温度为40～60℃；干燥时间为1～3h。5.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：加入乙二胺的温度40℃；回流反应时间2h；冰浴冷却析晶温度为10℃；保温冷却析晶2h；干燥温度为50℃；干燥时间为2h。2CN108794476A说明书1/2页一种无水氨茶碱的制备工艺技术领域[0001]本发明为一种无水氨茶碱新的制备工艺的研究，属于药物合成技术领域。背景技术[0002]氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合盐，属于黄嘌呤类药物，产生主要药理作用成分为茶碱，乙二胺增强水溶性，茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌最强的一种药物，在临床上其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛得到了认可，从发现至今己持续应用有60余年，在这过程中有不断有新的平喘药物的出现。但近期研究发现茶碱还具有抗炎、免疫调节等作用，而在小剂量、个体化用药原则、夜间应用、合理的联合用药，可以提高药物疗效，减少不良反应。[0003]目前，氨茶碱常见的合成方法有4种，其中3种是一水合氨茶碱的制备方法：[0004]1.US919161公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液与茶碱混合反应，反应后的母液浓缩水后，析出氨茶碱，可见得到的是含水的氨茶碱。由于反应溶剂是水，所以浓缩时比较麻烦，高温浓缩会对产物质量造成影响，同时由于氨茶碱在水中的溶解度比较大，所以导致收率比较低。[0005]2.CN107537428A公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表面，然后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺不可能与茶碱完全络合，部分乙二胺是游离在产物中，这样会导致产物在储存过程中有乙二胺溢出，会对产物稳定性造成明显影响。[0006]3.US2629717公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为蒸汽，然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50-68℃反应过夜，可见反应时间比较长，并不适合大工业生产。[0007]4.US2481715公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱包括吡啶，喹啉，甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤，滤饼用含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后再用乙醚洗涤去除残留的弱碱，收率88.3％。该方法用了毒性较大的弱碱作为溶剂反应，虽然进行了后处理，但是肯定会存在残留问题，这对产品本身存在安全隐患；在后处理时用的时加了乙二胺的乙醇溶液，再用乙醚洗涤，可见成本较高，同样也会存在乙醚的残留问题。发明内容[0008]本发明的目的是提供一种无水氨茶碱的制备工艺，提高无水氨茶碱质量及收率。[0009]本发明是通过以下技术方案来实现上述目的：[0010]将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，后升温至回流，保温反应后，冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤